潮科技 | 细胞疗法行业探索：CAPRI细胞疗法
编者按：本文来自赛德特生物，36氪经授权发布。
近期，美国FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法LN-145突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后的复发、转移性或持久性宫颈癌患者，借助于“突破性疗法”认定，该疗法有望于明年提交上市申请，获批指日可待。
TIL疗法最早于80年代末发现，简单说，TIL疗法就是：直接从手术切下来的肿瘤组织中分离淋巴细胞，在实验室里扩增后，直接把这些细胞回输给患者。除TIL疗法之外，目前在研究的细胞免疫疗法还有干细胞、基因改构的CAR-T、CAR-NK等，都处于前沿的研究阶段。而既有的细胞疗法经过多年的应用已被验证，或将在治疗方面带来新的突破。
人类疾病的任何突破性疗法，最终都需要经过长期的安全性和有效性验证，才能真正造福患者。赛德特生物目前正着手申报临床的CAPRI细胞疗法就是其中一种，在前沿的基因改构技术领域亦有基于人源化CD276抗体的CAR-T、基于与目前广泛研发的CAR-T和CAR-NK技术完全不同着眼点和原理的CAR技术等多个研发管线。之所以在众多研发管线中优先临床申报CAPRI细胞疗法，正是由于该疗法从第一代发明至今，曾在国内外累计3万余例治疗案例，安全性、有效性已充分验证，可预期的临床效果和新药顺利上市。
CAPRI细胞疗法的有效性
国内外多家医院的对照治疗，证明了CAPRI细胞疗法对于多种实体瘤的平均生存周期、生存率提高方面有明显效果，部分公开发表数据如下：
非小细胞肺癌：
云南省肿瘤医院对60例非小细胞肺癌（I-IV期）患者进行了12个月跟踪随访，其中30例进行CAPRI细胞治疗，以同期入院相同肿瘤分期及相同基础治疗的病人随机抽取30例作为对照组进行比较。跟踪随访显示，CAPRI细胞治疗组的平均生存期为11.9个月，对照组为10.7个月，总生存率从70%提升到93%。 X2 =5.76，P=0.016。
潍坊医学院附属医院对50例晚期非小细胞肺癌（IIIB-IV期）患者进行了24个月跟踪随访，其中25例进行CAPRI细胞治疗+放疗+姑息化疗，以同期入院随机抽取的25例进行单纯放疗+姑息化疗患者为对照组进行比较试验。跟踪随访显示，CAPRI细胞治疗组总体无进展生存率高于对照组（15个月vs 10个月，P=0.025），CAPRI细胞治疗组总生存期明显高于对照组（21个月vs 13个月，P=0.006），两组1年和2年总生存率分别为56% vs 40%和36% vs 12%。
乳腺癌：
广东省中山市人民医院乳腺外科对手术及基础化疗后的三阴乳腺癌患者（I-III期）64例进行随机分组，跟踪随访30个月。其中32例CAPRI细胞治疗组，32例对照组，跟踪随访显示，CAPRI细胞治疗组的无进展生存率为78.1%，明显高于对照组的无进展生存率53.1%，X2 =4.255，P=0.039。
慕尼黑免疫治疗中心对手术及基础化疗后的早期乳腺癌患者（I-III期）59例进行CAPRI细胞治疗，并进行了长达60个月的随访及回顾性研究，以同基础治疗方案的早期乳腺癌患者（I-III期）为对照， CAPRI细胞治疗组的平均生存期高于对照组（59.8个月 vs 52.3个月），治疗组的5年生存率明显高于对照组（96% vs 75%），X2 =14.80，P=0.00012。
慕尼黑免疫治疗中心对放化疗的晚期乳腺癌患者（IV期）46例进行CAPRI细胞治疗，并进行了长达60个月的随访及回顾性研究，以同基础治疗方案的晚期期乳腺癌患者（IV期）为对照， CAPRI细胞治疗组平均生存期明显高于对照组（53.2个月vs 30.54个月），治疗组的5年生存率明显高于对照组（72.0% vs 23.5%），X2 =34.38，P=0.0000000044.
结直肠癌：
潍坊医学院肿瘤科对结肠癌（II-III期）术后50例患者进行随机分组，并进行24个月的跟踪随访，其中25例作为治疗组接受化疗及CAPRI细胞治疗，25例作为对照组仅接受化疗。跟踪随访显示，CAPRI细胞治疗组2年无进展生存率为52%，对照组为24%，X2 =4.16，P=0.041.
CAPRI细胞疗法的安全性
根据多家医院针对该疗法安全性的统计结果，在合计238名接受CAPRI细胞疗法的患者中，因细胞治疗出现不良反应的人数为18人。
不良反应等级均为1级，包括局部皮肤过敏（1.26%），局部红肿疼痛（1.68%），寒战（0.4%），恶心、呕吐（2.1%），一过性发热（2.1%）。皮肤瘙痒、红肿等局部过敏反应在几天内症状自行消失；恶心、呕吐、一过性发热等全身不良反应基本在4-6小时内自行恢复，仅有一例低热发生后48小时体温恢复正常。
什么是CAPRI细胞？
CAPRI细胞全称为Cascade Primed Immune Cells，是将外周血单个核细胞在体外经T细胞受体途径激活并培养获得对肿瘤的特异性杀伤功能的细胞。CAPRI细胞是以CD4＋T辅助细胞和CD8＋T杀伤细胞为主要效应细胞，另外还含有少量NK、NKT、DC细胞等。CAPRI细胞能分泌肿瘤坏死因子（TNF-α）、干扰素（interferon γ，IFN-γ）、白细胞介素2（IL-2）、白细胞介素6（inter leukin-6，IL-6）等多种抗肿瘤的细胞因子。
CAPRI细胞疗法的作用机理与特点
1. 肿瘤杀伤特异性及效力高：经MHC-I与MHC-II类抗原阻断实验，CAPRI细胞对MHC全相合、半相合及不相合肿瘤原代细胞杀伤实验，CAPRI细胞对MHC全相合异种肿瘤细胞杀伤实验，均证明CAPRI细胞对肿瘤的杀伤是特异性及高效性的。由于肿瘤细胞分泌的蛋白可以在血液中确认，因此通过激活抗原呈递细胞（APC）来获得其吞噬的肿瘤蛋白具有可行性。CAPRI细胞疗法正是应用了这种可行性，因此对治疗肿瘤、防止肿瘤后的复发及转移病灶有重大意义。
2. 安全性高：CAPRI细胞是经活化的自体细胞，不需要基因改构操作，也不需要识别肿瘤肽的免疫原性，应用安全，无严重不良副作用，并且对患者有较好的耐受性。
3. 培养周期短，可操作性强：CAPRI细胞培养具有培养时间短、增殖速度快、抗肿瘤活性细胞可大量增值的特点。
CAPRI细胞特点
肿瘤疫苗的发现可追溯到100多年前，而真正在临床上发挥效用仅仅在近10年。众所周知，任何药物只有经过时间的验证，才能经得起考验，顺利获得药品上市许可，真正造福患者。安全性高、疗效显著的CAPRI细胞疗法，或可成为下一个“突破性疗法”。作为立足当下，着眼于未来的生物技术企业，赛德特生物推进前沿研究的脚步也不会停歇，代表目前前沿研究的CD276等新CAR-T靶点，在时间的验证下将陆续成为一个个“突破性疗法”。
目前，赛德特生物已同步启动CAPRI细胞疗法在中国和澳洲的药品临床申报。对于未来，赛德特生物充满信心——已投入近亿元的自有资金，瞄准的是细胞治疗的万亿市场。公司拟于2022年申报境外上市，预计未来市值将不低于30亿美元。上市前，公司计划仅进行两轮融资，主要选择有行业资源的专业投资机构共谋发展。
参考资料：
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3. 被动性免疫治疗在乳腺癌临床应用方面的研究进展；王明鑫，邹天宁，宋鑫；昆明医学院学报，2009，（3B）：202~205
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13. 自体CAPRI细胞联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效评价；李肖燕，李贵新，刘锦，王文浩；医学论坛1674-2060（2016）02-0065-01
14. 《肿瘤细胞免疫——免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用》；[波兰]M.克林克（Magdalena Klink）编，刘世利、韩明勇等译
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