基因时代的末日神话：人造病毒的预言
编者按：本文来自微信公众号“脑极体”（ID:unity007），作者：藏狐，36氪经授权发布。
加拿大作家玛格丽特 ·阿特伍德（Margaret Atwood），曾经在《羚羊与秧鸡》(Oryx and Crake，2003)和 《洪疫之年》(the Year of the Flood，2009) 两本书中，描绘了一个人造病毒导致人类大灭绝的未来时代。
这就很容易让人联想到新冠疫情爆发以来，全球范围内关于病毒来源的种种争议。
前不久，权威学术期刊《自然-医学》上，来自美国等科学家分析表明，SARS-CoV-2不是一种实验室结构，也不是一种故意操纵的病毒。
而就在4月，普京又在最新的俄罗斯防疫政策中，除了宣布全国到4月30号停止一切活动，还声称会追查瘟疫（病毒）合成的真凶。
新冠的真相，恐怕要在科学溯源与政治博弈喧闹一段时间之后，才能水落石出。
而对于普通人来说，或许可以在关注之余来开启一下脑洞，人造病毒到底会不会掀起人类灭绝的“末世神话”。
人类末日启示录：基因时代的人造病毒
在前面提到的作品中，作家玛格丽特·阿特伍德笔下的末日是这样诞生的：
一位名叫“秧鸡 ”的生物基因天才，将病毒植入到了一个叫做“喜福多”的药片中，原本指望靠售卖救治疫苗来牟利，结果却导致全世界的人类在短时间内快速大规模死亡，仅剩少数远离人群的幸存者 。
最后，地球依然生机盎然，动植物以自身强大的生命力存活了下来，“秧鸡 ”则带领他的基因嫁接精英团队，创造出了全新的人类样板。
这无疑是人类的灾难，除了基因版灭霸“秧鸡”，没有人幸免于难。
而今天对于各个病毒实验室的科研人员来说，人工制造各类病毒早已不是难事，甚至成本也可以十分低廉。
那么，人造病毒会不会真如小说预言那样成为人类毁灭的导火索呢？
我们不妨回到人造病毒的出发点去寻找答案。
早在19世纪，人们就开始应用各种方法合成尿素、核苷酸和氨基酸等有机物了，而真正让人工合成病毒成为现实的，要追溯到21世纪初，合成生物学 (synthetic biology) 的兴起。
当时，各种病毒性疾病的恐怖和危害依然在威胁着全世界人类的生存。所以众多病毒学家和免疫学家，以及生物学研究者，都对合成病毒产生了兴趣。
目前看来，合成病毒主要承载着三方面的价值：
一是理解特定病毒的分子机制和治病机理。
随着生物工程和基因组学技术的发展，已经有一些不同种类的病毒相继在体外合成出来。
在了解病毒基因组及复制特点等的基础上，进行体外人工操作，构建感染性分子克隆，并在 满足病毒正常复制和包装的必要系统下完成病毒的 人工从头合成的。这种病毒的反向遗传操作，实现了病毒的“复活”，也被称作病毒拯救 (rescue of virus)。
值得一提的是2002 年，纽约州立大学的研究人员，合成了脊髓灰质炎病毒 (poliovirus)，两只小白鼠接受了合成病毒的注射后，出现了类似小儿麻痹症的症状，轻易地被合成的病毒杀死。开创了以无生命的化合物完全体外合成感染性病毒的先河。
2008 年， Becker 等人设计合成了重组的蝙蝠体内 SARS 样冠状病毒 (Bat-ScoV) 基因组，该基因组中受体结合结构域 (RBD) 被替换为广为流行的SARS 冠状病毒，并成功感染了培养的人呼吸道上皮细胞和小鼠。
研究者还曾将一株具有少许飞沫传播能力的猪流感病毒 sw915(H1N2) 的 NA 基因替换为 2009 年大流行的甲型 H1N1 流感病毒的 NA 基因，显著地提高了其通过呼吸道飞沫传播的能力。这也让人们对流感病毒研究和认识更进一步。
发生于1918年的“西班牙大流感”，造成全球10亿人感染，但人们却并没有看清它的长相。直到1933年分离出第一个人类流感病毒，并命名为H1N1，人们才知道流行性感冒是由流感病毒所造成。
而到了21世纪的第一个年头，研究人员才从一位患者的遗体中，分离出了病毒的全部RNA片段，并最终在2005年，合成了从 1918 流感病毒的8个基因片段重新合成了完整的病毒粒子。
可以说，唯有在实验室中重演一个病毒，才能真正认识并对其展开攻克。
二是对病毒进行生物工程改造，提供医学新方法。
合成病毒的成功，自然也为制造减活病毒疫苗、开展植物转基因工程等，提供了先决条件。
要知道，化学家和医学家一直希望制造一种精巧的结构，可以包裹和保护基因物质进入患者身体，到达指定方位并将基因物质释放出来。这种病毒大小的载体并不容易，科学家们想过种种办法，最后发现，病毒本身或许就是载体。
比如，自1970年代以来，加利福尼亚大学的科学家弗朗西斯·斯佐卡就一直试图制造微型病毒，目的是将治疗药物送到病灶发生的地方。针对RNA病毒的反向遗传操作技术，也成为20 世纪分子病毒学领域最振奋人心的突破之一。
对一系列的人类癌症细胞的实验结果表明，人造病毒非常有效的转运siRNA并阻断靶基因的表达，这被看做是治疗癌症的希望之翼。
前面提到的脊髓灰质炎病毒，就可以作为疫苗使人体产生抗体，减少了该病的发病率。
2011年，南加州大学的研究人员培育出了一种病毒，能够作为载体精确定位被 HIV 病毒感染的细胞，为艾滋病这个”超级癌症”的治疗带来了无限遐想。
除了基因治疗外，免疫疫苗的接种一直是控制流行性病毒传染和暴发最行之有效的措施。而人造病毒（反向遗传技术），正是疫苗开发和改进中不可或缺的一部分。
每年，WHO都会筛选出流感病毒在人群中流行的代表株，用以生产流感疫苗。而与筛选法相比，反向遗传技术，可控性和生产周期更短，比如研究显示，在 MDCK 和 Vero 等细胞系中人工生产的流感疫苗，其纯度和免疫性不亚于鸡胚生产的疫苗。
同时，人工操作还可以改造HA、NA 和其他影响病毒毒力的基因，降低了疫苗生产者的安全风险及生产成本，让疫苗株更有效地产生中和抗体。
用人造病毒结构作为载体进行基因治疗、生产免疫疫苗等，都为人类健康福祉增加了可能性。
三是应对其他生物体，交付社会经济价值。
可能有人会说，作用在人身上的风险也太高了吧。所以，通过提取或合成病毒的cDNA来重新合成RNA病毒，可以改变一些其他生物的性状，从而达到为人类社会服务的目的。
比如葡萄牙医药分子研究所的佩德罗·西马斯博士，将疱疹病毒中与人体细胞结合的蛋白质改造成只能与小鼠细胞结合的蛋白质，改造后的疱疹病毒就只“青睐”小鼠，而不会再感染人类。
复活病毒，会不会打开“潘多拉魔盒”？
当然，必须承认的是，人造病毒从一开始就伴随着争议而生。
一方面是风险极高，如果人造病毒从实验室中“跑”出来，将引发不可预料的危机。
比如大肠杆菌就是一种极为的理想的实验材料，同时又大量生活在人的消化道。一旦被人工改造过的大肠杆菌从实验室泄漏，并进入我们的肠道，它们有可能在大量繁殖中取代人体中正常的细菌，可能真的就在无意中开启了“人类灭绝计划”。
而早已被人类消灭的天花病毒，却在2017年出现在加拿大艾伯特大学的实验室里，研究小组宣称他们合成了一种与天花病毒同源的马痘病毒，虽然这个病毒是作为疫苗使用的，但一旦泄露会不会让天花又“死灰复燃”呢？
有人会说，生物实验室的安全防护等级都很高，病毒根本没有“逃离”的可能。
但值得注意的是，目前的生物实验、基因编辑等技术的操作门槛并不高，《科学》杂志也曾发表报道称，小儿麻痹症病毒的基因组数据在因特网上是公开的，合成病毒时采用的也不过是实验室里的一些常规技术。
这意味着，相关研究也可能为恐怖分子所用，有着人工合成生物武器的可能性。
2016年，美国北卡罗来纳大学的病理学家维埃特·梅纳雷在小鼠体内找到了一种SARS的“孪生兄弟”，在这种病毒的基因组中加入了编码SARS与人体细胞结合的蛋白质的基因，制造了一种称为shc 014的重组病毒，就能感染人体，并且人体细胞对它完全没有免疫力。
甚至有科学家认为，一定有人能够在实验室制造出埃博拉病毒或者天花病毒。
一方面是这两种病毒的基因组信息在网络上是完全公开的，而且，试剂公司也往往有求必应。据英国《新科学家》杂志介绍，某家美国试剂公司的产品销往全球20多个国家，其中就包括几个中东国家，但该公司从来不过问客户定购试剂的真实目的。
分别含有约 18.5 万和20 万个碱基对的埃博拉病毒和天花病毒尚且如此，那些更简单的病毒DNA岂不是更加没有门槛？
2017年，加拿大阿尔伯塔省的一家实验室中，一个科学家团队将邮件订购的DNA片段拼接在一起，就造出了一种已经灭绝的人工合成版本病毒——马痘病毒，只花了不到10万美元。
这意味着，即使实验室严防死守，也没有办法去预防一些心怀叵测的人。
重新设立防线：人类手中的保护伞
面对合成病毒的趋势，人类自然也有必要为自己撑起保护伞。
其中，上策是建立起透明的高风险科研监管。
美国约翰霍普金斯大学健康安全中心主任Tom Inglesby就曾表示，（合成马痘病毒）已经展现出了监管机构评审方面的问题。他认为，此类研究需要各国科学家都互相认可的规范，针对这些研究的科学评审、指导方针和监管的必要作用等进行高水平对话。
国际安全研究中心的研究人员就建议将此类引起全球范围流行的病毒研究，划归为大众特别关心的热点研究，须获得国际机构的提前批准才可以进行。
但不确定性在于，目前全球政治局势处于地缘化的趋势当中，对于科研、技术、经济、数据等等层面的相互监管措施都在加码，这也会让许多高风险研究减少对话的可能，从而也让监管成为“马后炮”。
比如2012年，就是美国和荷兰的两个实验室在造出H5N1“人造流感病毒”时，世界卫生组织才在日内瓦召开了紧急会议，讨论是否应发表关于 H5N1流感病毒致突变方法的研究成果。
中策，就是指望人类基因技术遵循客观规律，也就是发展不那么逆天。
尽管反向遗传操作等为生物合成提供了更为方便快速的手段和工具，但按照目前人类对基因、病毒等技术的了解程度，还完全做不到让病毒想怎么乱来就怎么乱来。
往往只能针对天然病毒加以基因序列改造，比如前面提到的H5N1、马痘病毒等等；或者是通过基因编辑，让天然病毒出现功能获得性变异，也就是出现性能增强，获得感染力等等。
但这样的前提下，显然就很难达到原创+灭绝人类的效果。
下策，自然是依靠人类自身的免疫机制和社会管理能力了。
无论是天然病毒还是合成病毒，想要达到人类灭亡的目的，都要符合“基本法”：
一是传播力，不存在100%致死率的病毒，因为这样病毒就无法获得在人群中大肆传播的能力。只要社会管理机制足够高效、及时切断传播，就能最大程度地扼杀病毒危害。
二是毒性，伴随着传播代际的能力减弱，病毒也需要进化，通过突变来增加新的毒力。而每一次突变，都需要让病毒重头再来。
所以，只要防控得当，与其担心病毒灭绝人类，不如看看杀伤力排在它前面的战争、核冬天之类的。
合成病毒的背后，蕴藏着一个十分重要的必答题——人类的欲望和创造力，将我们推到了世界主宰的位置上。但我们或许可以掌握合成病毒的法则，自然法则的力量却永远属于一双无形之手。
正如卡逊所说，人类膨胀的能力“是我们的不幸，而且很有可能是我们的悲剧”。科技的进步，注定了生物界的“魔道大战”，会在某个时刻，拉开新的序幕。
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