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利用iPS细胞衍生人工血小板，Megakaryon已完成首例患者给药

晰数塔互联网快讯
2022-06-20 09:56

血小板是身体中唯一负责凝血的细胞，其缺乏会带来全身性的出血，脏器与颅脑出血常伴随不可逆的损伤，乃至危及生命。临床上对它的诉求几乎覆盖医院各科室，也是供应最为紧张、最需要反复输注的成分血。然而全球血小板的供应都靠献血来源，这不仅受到献血率的影响，而且会成为传染疾病的媒介。

36氪近期了解到的日本再生医疗企业Megakaryon开发了一种利用人类iPS细胞衍生HLA（human leukocyte antigen ，人类白细胞抗原）同型血小板的技术，据称可以解决上述痛点。

不久前，Megakaryon与京都大学医学部附属医院、京都大学iPS细胞研究所（以下称CiRA）和公益财团法人京都大学iPS细胞研究财团（以下称CiRA_F）合作，启动了人类iPS细胞衍生HLA同型血小板（开发代码：MEG-002）的临床试验，现已完成首例患者用药，没有出现任何不良反应。

据悉，过去该研究小组已经进行了自体移植的研究与临床，但为获得iPS细胞衍生的血小板广泛的临床应用的生产批准，需要进行异体移植，即一个细胞可以移植到许多人身上。因此，Megakaryon还与京都大学医院和其他相关机构一起，完成了使用提前从健康志愿者身上提取的HLA同型异体iPS细胞（iPS细胞储备库）所产生的血小板进行临床试验的准备工作。

据公司CEO&COO Kenichi Akamatsu博士介绍，MEG-002的技术原理是利用人类iPS细胞制作成为血小板原型的巨核细胞，并对巨核细胞的前驱细胞插入特定的基因，制作成可以永久保存，不死化的细胞库。经过这样制备的不死化巨核细胞可以冷冻保存，在需要的时候从巨核细胞分化生产血小板供给医疗使用。

目前，市场上针对血小板减少症的治疗手段有一些，譬如注射类固醇、免疫抑制剂、重组人血小板生成素，以及服用免疫抑制药物等。Kenichi Akamatsu表示，和其他如类固醇、免疫抑制剂等相比，输血用血小板制剂最大的区别是止血效果的明确性和瞬间止血的速度，输血可以在短时间内快速增加血小板数量，在紧急止血，需要应急对应的情况是必不可少的有效手段。

相比之下，类固醇，免疫球蛋白等其他血小板减少症治疗药物，分别针对不同症状，且效果出现需要较长的时间，并且效果的程度也因人而异，存在个体差别。在长期治疗的用药过程中，皮质类固醇有引起高血压，消化器官障碍的副作用；免疫抑制剂会带来肾衰竭、高血压、多毛、神经障碍、肝功能障碍等多种副作用，长期使用副作用风险较大，同时免疫球蛋白制剂本身并没有明确增加血小板数量的功能；而重组人血小板生成素不只不具备快速止血的功能，产生抗体后效果也会明显减弱；现在血小板生成素受体激动剂虽然成为了一种药剂，但其效果出现需要较长时间也是很大的问题。相比以上各类药品，血小板输血注射可以迅速达到止血效果，可以治疗大部分血小板减少症；针对血小板减少现象增加血小板数量，是一种极其重要的根本性治疗药物。

图片来源：Unsplash

针对异体移植可能存在的排异问题，Kenichi Akamatsu回应到，“与输血一样，血小板输血也是将他人血液注入体内，因此产生排异反应的概率很低；且此次临床试验是使用HLA同型产品，从抗原性的角度来说，对于HLA符合的患者，安全性是很高的。”

Kenichi Akamatsu指出，过去献血是采集输血用血小板制剂的唯一途径。人口老龄化带来的献血人数减少，新冠疫情等大规模流行病，抗癌药增加带来的血小板需求增大等因素都造成了血小板供给不平衡，未来通过献血途径获得的血小板会严重不足；同时，虽然献血过程的安全措施在不断改善，但对血液的检查遗漏，未知感染病等因素都会影响血液安全，是难以避免的风险；另外，因HLA抗体不匹配导致的HLA不应症；及对人类血浆成分的过敏等症状问题也存在。

Megakaryon研发的MEG-002则是想着重解决上述痛点：“首先，根据生产计划可以实现工业化制造，稳定灵活地提供iPS细胞衍生的血小板产品，弥补献血不足的问题；其次，对原材料及制造过程进行合理的管理，消除外来病原体的混入风险；再次，已经在进行临床试验的HLA同型iPS细胞衍生血小板，对该同型HLA的不应症患者的治疗有效；最后，因为基本不包含人体血浆，所以对有献血血小板产生输血过敏的患者也可以安全使用。”

与此同时， Kenichi Akamatsu介绍到，Megakaryon还正在开发对全世界所有HLA种类的人可以使用的、对各种HLA不应症有效的（不表达HLA）的Universal的iPS细胞衍生血小板，治疗由于再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症、白血病、化疗后的固形癌等引起的血小板减少症患者，但现阶段公司的产品还面临生产成本高得问题。

他表示，团队在血小板的生产制造过程中，在巨核细胞变的成熟的阶段发现了大量的成长因子，譬如Cytokine，Exosomes等，在与大学的合作研发中得到的数据显示，这些物质具有多血小板血浆（PRP）同等以上的促进骨骼形成的作用——这也会是公司未来积极推动的一个研究开发领域。

目前从供给端来看，根据WHO的报告研究，全球每年进行的血小板输血量达到1200万个单位，且大多数的国家都依赖本国内可以得到的输血血小板，一般不会进口。但随着癌症患者数量的增加，抗癌药副作用之一的血小板减少症的数量也在不断增多，随之而来的血小板输血需求也在不断扩大；加上发达国家的老龄少子化现象愈发明显、发展中国家的献血系统还不成熟，输血得到的血小板今后会越来越难以获得。综合来看，iPS细胞衍生的血小板产品未来将有较大的市场价值。

Kenichi Akamatsu表示，“我们研发的iPS细胞衍生血小板，初期可以作为输血血小板不足的补足用途使用；今后随着生产成本下降，产能增加，我们的产品可以完全替代血小板输血，成为未来的重要的医疗支柱。”

目前在全球范围内，进行人工血小板研发的企业和研究机构还有一些，譬如美国的Platelet Bio、英国的Platelet Biology Group是使用iPS细胞开发血小板，日本的AdipoSeeds则使用脂肪干细胞作为原材料进行人工血小板开发。Kenichi Akamatsu表示，血小板输血每次需要2000亿个血小板，对要求高质稳定批量生产，而Megakaryon已突破了这项技术工艺。此外，国内也有同类型公司，典型如血霁生物，但目前还在初期研发阶段。

据悉，公司核心创始团队成员之一即公司科学顾问的江藤教授现任职京都大学iPS细胞研究所，是由他研发了不死化巨核细胞的制作工艺，Megakaryon即是为了该核心技术的商业化而成立。江藤教授在任职东京大学期间已取得该技术的发明专利，Megakaryon拥有该专利在全球范围的独家使用权力；另外，公司我们在整个生产流程中也申请并持有多个包括巨核细胞的增殖、血小板的分化生产、血小板制剂的开发等环节的重要专利。

Kenichi Akamatsu表示，Megakaryon目前也正向中国资本市场寻求融资，为后续引进中国的合作伙伴，拓展中国市场做准备。“我们了解到中国也有很严重的血小板不足现象，中国是我们未来重点开展业务的市场。”