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花费 1400 万，他雇佣顶尖医疗队，给自己做了这台世界首例移植术

晰数塔互联网快讯
2022-04-11 13:15

2013 年 5 月 2 日，美国麻省的清晨，教授金光寿（Kwang-Soo Kim）像往常一样来到他在 McLean 医院的办公室。当他打开电脑查看邮箱时，一封「垃圾邮件」吸引了他的注意。

这封邮件中，一位名叫乔治·洛佩兹的神秘男子热情称赞道，金教授的「自体诱导多能干细胞移植」是他所见过的「最有希望」的帕金森病疗法， 他愿意为这项研究提供经费支持 。

但神秘人同时提出了要求： 「我希望成为受试者，接受移植手术。」

「这明显是封垃圾邮件。」金教授说。

图源：McLean 医院官网 Kwang-Soo Kim 教授个人简介

金教授是 McLean 医院分子神经生物研究室主任。接到这封邮件时，他正面临着自己职业生涯中最艰难的时刻。

多年来，他所领导的研究团队一直接受着来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的 5 项经费支持，2011 年和 2012 年，研究经费总计高达 110 万美元。然而，2013 年，由于 NIH 预算缩减，他的经费也被削减至仅剩 1 项。

迫于无奈，他不得不解雇了一部分工作人员，而此时，他的研究正处于关键阶段。

落魄的科学家

金光寿教授的研究，要从一项诺贝尔奖说起。

2006 年， 日本京都大学的山中伸弥在 Cell 上发表了第一篇关于诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells，iPS 细胞）的研究 。他们利用病毒载体将四种转录因子引入小鼠的成纤维细胞内，诱导转化出的 iPS 细胞在形态、基因和蛋白表达等方面都与胚胎干细胞相似。 山中伸弥也因此获得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。

图源：Twitter 截图山中伸弥获得 2012 年诺贝尔生理学或医学奖

金教授正是受此启发，开始研究如何利用 iPS 细胞治疗帕金森病。

在美国，有超过 100 万的帕金森患者，平均每年还有 6 万余例新增病例。这是一种预后极差的疾病。多巴胺能神经元的退行性变和丢失引起了患者的运动功能障碍，从而出现静止性震颤、运动迟缓、肌强直等症状。随着疾病进展，患者可能长期卧床，失去生活自理能力，甚至死亡。

通过干细胞移植治疗帕金森的研究，早在上世纪 80 年代末就已经陆续开展。当时的外科医生试图从流产的胎儿脑中提取神经元细胞，但经过移植后，这些细胞大多数都没能成功存活。这种手术方案在现在看来显然不符合医学伦理， 而金教授认为，治疗帕金森所用的干细胞应该来源于患者自身。

他在 2009 年发表的一篇研究论文中，描述了如何更加安全地将成纤维细胞诱导转化成为 iPS 细胞。而 iPS 细胞可以分化成为任何一种特殊细胞，比如帕金森患者「失去」的多巴胺能神经元。

金光寿（Kwang-Soo Kim） 2009 年论文截图

多年来，他一直尝试扩大 iPS 细胞的量产规模，但这需要一个工业规模的实验室和一支庞大的研究队伍。面对经费削减，金教授无能为力。

2013 年 4 月，他受邀参加了一场在波士顿举行的干细胞峰会。峰会中，他展示了自己当前的研究进展：如何将帕金森患者的皮肤细胞诱导成为多巴胺能神经元。会后，金教授匆匆回到了 McLean 医院，他正面临的头等大事，仍是亟待解决的经费难题。

巧合的是， 「垃圾邮件」的神秘人乔治·洛佩兹同样参加了这场峰会 。当金教授离开会场时，洛佩兹正试图与他取得联系。

患病的商人

洛佩兹曾是一名内科医生，一次，他的一名患者因为静脉导管脱落而意外死亡，他也因此终止了自己的行医生涯。1984 年，洛佩兹在加利福尼亚州创立了名为 ICU Medical 的医疗设备公司。

为了防止同样的悲剧再次发生，他发明了名为「Clicklock」的静脉输液组件固定装置。他还发明了一种能够将药物安全混合的设备，并命名为「Diana」，以此纪念因乳腺癌于 2006 年去世的妻子。

图源：YouTube 视频截图 ICU Medical 公司生产的「Clicklock」静脉输液组件固定装置

洛佩兹曾是一名狂热的潜水爱好者。他不仅创下了全美自由潜水记录，2004 年，他在自由潜水中使用鱼叉捕捞了一条重达 269 磅的黑色马林鱼，刷新了世界纪录。

图源：Wikipedia 2004年，洛佩兹在刷新世界纪录的黑色马林鱼旁

然而，在妻子去世前，洛佩兹就开始出现双手震颤的症状。这些症状逐渐加重，开始影响他的日常生活。很快，他被诊断为帕金森。

「帕金森病像一座监狱一样将你囚禁在体内，」洛佩兹这样说，「如果世界还有公平而言，我就不应该为此受苦。」

他开始服用抗帕金森药物，例如卡比多巴、左旋多巴、罗替戈汀等。一开始，这些药物立竿见影地减轻了他的症状，然而，随着疾病的发展，药效变得越来越不明显。2013 年，洛佩兹绝望地发现，药物已经无法阻止他双手的震颤了。

洛佩兹的神经内科医生告诉他， 目前最有可能治愈帕金森的方法就是干细胞移植 。尽管这种方法还没有通过临床试验，但他仍然觉得自己看到了希望。他决心不再坐以待毙，要和帕金森病争夺最后的主动权。

图源：YouTube 视频截图洛佩兹在接受采访

2013 年 4 月，他用 3000 美元换来一张波士顿干细胞峰会的入场券。就是在这里，洛佩兹听到了金光寿的演讲。

「这让我看到了希望。」

200 万美元支票和 1 支顶尖医疗队

金光寿教授最终回复了那封「垃圾邮件」，他想，花费数千美元参加一次会议的人，或许并非是为了恶作剧。很快，金和洛佩兹约在 McLean 医院见面，洛佩兹当场开出了一张 200 万美元的支票。

这 200 万美元成为了教授的「救命稻草」。在经费支持下，他和团队克服种种障碍，成功扩大了 iPS 细胞的生产规模。

随后，金的研究逐步进入到动物试验阶段，100 多只小鼠接受了细胞移植注射。2016 年，研究结果显示这些被移植的细胞成功存活并具有正常功能，能够治愈小鼠的帕金森病。

图源：McLean 官网正在进行试验的金光寿教授

但是，洛佩兹的病情正在迅速恶化。 2014 年，他从 ICU Medical 公司董事长兼首席执行官的职位上退休，收起了山地自行车和潜水设备，放弃了所有运动爱好。2016 年，洛佩兹的病情愈发严重，仅仅站起来这一个简单动作，都需要经历一番大汗淋漓的挣扎。

实验室的研究突破让洛佩兹的希望更近了一步。与此同时，手术团队也正逐步成型。

2014 年底的一天，神经外科医生杰弗里·施韦策（Jeffrey Schweitzer）正在圣地亚哥的诊所接诊一名患者时，接到了洛佩兹的电话。

图源：U.S.News 网站截图 Jeffrey Schweitzer 医生简介

「你可以成为世界首位治愈帕金森的神经外科医生。」洛佩兹在电话里这样说。在了解了研究计划后，施韦策果断加入团队。

随后，加州大学圣地亚哥分校的神经外科医生鲍勃·卡特、威尔康奈尔医学院的神经外科医生迈克尔·卡普利特麻省总医院的神经学家托德·赫灵顿先后「入伙」。 仿佛好莱坞大片一样，「领队」洛佩兹提出了惊险绝伦的计划，一个由顶尖专家组建的手术团队正逐步集结。

为了解决手术面临的伦理问题，洛佩兹又出资聘请了一名前 FDA 副局长。尽管这位专家认为，这次「人体试验」需要至少 5 年时间和 500 万美元进行前期准备，但好运再次眷顾了这个团队。 2017 年 1 月，FDA 通过了团队提交的 2500 页的申请，以「同情用药」的理由，批准了这项只有一名患者参与的临床实验。

万事俱备，只欠东风。团队遇到的最后一个难题，是移植设备存在缺陷。

「在原先一些手术中，超过 90% 的细胞在移植后不久就死亡了。」施韦策说，这是因为针头把移植细胞聚集成了一团，使得它们无法获取营养。「我们需要在不挤压细胞的前提下，把它们送到一个精准的位置。」

为了解决这个问题，施韦策设计了一种电动注射器，以每分钟 2 微升的速度将细胞注射进入脑组织，保证了在抽出针头的同时，可以将移植细胞「沉淀」成一串。

但是，原本计划承担手术任务的麻省总医院，却没有能够匹配新设备的影像装置。为此，手术地点不得不转移至威尔康奈尔医学中心。这意味着， 移植细胞需要从波士顿的细胞研究室出发，跨越 300 公里距离，用尽可能快的速度抵达位于曼哈顿的手术室。

速度与「手术」

2017 年 9 月 5 日，凌晨。位于 McLean 医学院的 Dana-Farber 癌症研究所中，技术人员小心翼翼地将经过 6 个小时培养的新生多巴胺能神经元细胞装入无菌瓶，再放入始终保持 4 摄氏度的冷却器中。等待在这里的金教授的学生宋彬接过冷却器，乘电梯冲下楼，一辆救护车正在楼下等待。

然而，由于波士顿的汉斯科姆机场当天关闭，金教授和研究团队不得不带着冷却器从人流量更大的洛根机场出发。私人飞机于凌晨 5 点起飞，横越哈德逊河，降落在泰特波罗机场。另一辆救护车载着冷却器从机场飞奔前往威尔康奈尔医学中心。6 点半，金教授将「接力棒」交给康奈尔的研究人员，冷却器被迅速送往手术室。

手术台上的洛佩兹正在麻醉后的沉睡中，他的头部被固定在定向框架里。另一组医生团队正在调试 MRI 和 CT 影像，为整个移植过程提供最关键的「导航」。威尔康奈尔医学院的神经外科卡普利特医生走进来，施韦策站在他的身旁。

在医疗团队其他人员的紧张注视下，卡普利特从预定位置小心钻入洛佩兹的头骨，将预装了 400 万个多巴胺能神经元的注射器慢慢推入脑组织中。然后缓慢回撤并开始注射细胞，在针头离开的轨迹上留下了一条完美的「细胞线」。

4 个小时后，手术顺利结束。 清醒过来的洛佩兹几乎立刻就感受到了变化：震颤消失了，肌肉力量也在增强 ，他甚至开玩笑要和前来检查的医生扳手腕。「这是久违的正常的感觉。」洛佩兹这样说。

然而，这种感觉只持续了 2 天，随后，洛佩兹就重新回到了手术前的状态。但这正在专家团队的预期之内：手术刺激使一些脑细胞释放出大量多巴胺，这迅速改善了洛佩兹的症状，但效果却是暂时的。而刚刚移植进去的多巴胺能神经元还需要几个月的时间才能与其他细胞形成突触，逐步恢复正常的运动功能。

「我想我们能做的就是阻止疾病恶化，」洛佩兹这样说，「他们给我的人生创造了第二个机会。」

尾声

为了安全起见，在 FDA 的要求下，这次手术仅在洛佩兹的左侧脑部进行了细胞移植。第一次手术顺利结束，且没有出现感染、癌变和症状恶化等不良结果。 2018 年 3 月 6 日，医疗团队对洛佩兹的另外一侧脑部也进行了移植手术 。

此后，洛佩兹接受了定期的影像检查。 PET 成像表明，移植的脑细胞可正常产生多巴胺，并与其他神经元形成突触 。同时， 洛佩兹的症状也有一系列改善 。2019 年年底，现年 69 岁的洛佩兹给他的医疗队成员们发送了一段视频。视频中的洛佩兹正在泳池中游泳，这是他曾经最喜欢却又因帕金森而放弃的运动。

今年，由洛佩兹的故事改编的影片《Doc vs. Parkinson》也即将上映，记录了洛佩兹与帕金森病斗争的历程，「我与帕金森氏症的斗争就像一场拳击比赛。我不会让帕金森病打败我。」洛佩兹说道。

图源：参考文献移植术后的 18F-DOPA PET-CT成像

2020 年 5 月 14 日，金团队首次在 NEJM 上发表论文，公布了这一世界首例移植手术：通过将 iPS 细胞体外分化出的中脑多巴胺能祖细胞植入患者脑内，来治疗帕金森病。 但研究论文中同时强调，这种治疗方法的效果目前仍然有限——洛佩兹仍在服用抗帕金森药物 。

论文截图

同时，这例移植手术的公布还引发了诸多学者的讨论和担忧。迈克尔·福克斯帕金森病研究基金会副总裁布莱恩·菲斯克认为： 「为研究提供经费的人同样也是第一个接受干细胞治疗的人，这或许存在伦理学方面的问题。」

还有专家称，这或许会进一步加重医疗资源分配不平等的问题。麦吉尔大学的生物伦理学家乔纳森·金梅尔曼说：「当患者本人资助临床试验时，这或许会导致研究人员违背科学原则，仅从患者利益出发，来制定和优化试验方案。」

面对这些赞许或批评的声音，金教授表现得很平静。

「就像《塔木德》中所说，」金教授说，「 拯救一条生命，等同于拯救整个世界。 」（注：《塔木德》是犹太教中的重要宗教文献）

参考文献：

1.https://www.statnews.com/2020/05/12/medical-first-parkinsons-brain-cell-transplant-stem-cells/

2.https://www.statnews.com/2020/05/14/ethics-questions-swirl-around-historic-parkinsons-experiment/

3.https://patents.justia.com/search?q=Kwang-Soo+Kim+and+pluripotent

4.https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(09)00214-8

5.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1915872

6.https://en.wikipedia.org/wiki/George_%22Doc%22_Lopez

7.https://en.wikipedia.org/wiki/Kim_Kwang-soo

8.https://en.wikipedia.org/wiki/McLean_Hospital

9.https://www.youtube.com/watch?v=PjUtACvuqT8

10.https://health.usnews.com/doctors/jeffrey-schweitzer-577383

11.https://en.wikipedia.org/wiki/Shinya_Yamanaka

12.https://www.mcleanhospital.org/

13.http://www.einnews.com/pr_news/564853135/a-medical-first-filmmaker-brent-deal-focuses-lens-on-parkinson-s-survivor-dr-george-lopez-in-film-doc-vs-parkinson-s

本文来自微信公众号 “丁香园”（ID：dingxiangwang），作者：z_popeye，策划：二甲双胍，监制：gyouza，36氪经授权发布。