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NGS肿瘤检测大Panel成大势所趋，「和瑞基因」如何卡位百亿蓝海？

晰数塔互联网快讯
2020-07-18 07:03

肿瘤免疫治疗发展至今，已然成为最有效的临床治疗方法之一，但免疫治疗却并非人人适用。

据了解，在未经筛选的患者中，免疫治疗的有效率仅约20%。而免疫治疗是否有抗癌效果，主要依赖于免疫细胞对癌细胞特异性抗原的识别。因此，从理论上讲，那些携带基因突变越多的癌症患者，癌细胞产生的新抗原越多，被免疫细胞识别的可能性更高。

NGS大panel一次性定位肿瘤“命门”

作为肿瘤免疫治疗标志物检测（TMB/MSI等）筛选的利器，高通量测序技术（NGS）大panel联合其他靶标，可有效锁定受益人群，“引路”免疫治疗攻城拔寨。在这种情境下，小panel到大panel也被业内视作精准医学发展的必然趋势。

（注：Panel是NGS发展起来的一个词语，主要指同时检测多个基因、多个位点。多个基因可以是一个Panel，数十个基因也可以是一个Panel，数百上千个基因也可以是一个Panel。）

近期，贝瑞基因的参股子公司、专注于肿瘤全生命周期的基因检测公司和瑞基因便发布了大Panel基因检测“和全安”系列新品——实体瘤全靶点基因检测（654基因）。据介绍，该大Panel肿瘤基因检测产品能一次性定位肿瘤的“命门”，为患者准确使用靶向药物治疗和免疫治疗，提高治愈率。

以晚期结直肠癌患者检测为例

通俗地理解，大的Panel实际上也为患者提供了更多的检出的机会。北京大学人民医院胸外科副主任杨帆教授表示，以结肠癌为例，覆盖的靶点越多检出的可能性越大（如图），也有越多患者能从检测中得到获益，“实际上广撒网才能捕到鱼”。

大Panel基因检测的出现也是因为靶向治疗、免疫治疗两个方面有着迫切的临床需求和应用前景。随着肿瘤基因组研究的不断深入，越来越多的肿瘤驱动基因被揭示，药物靶点也越来越多。而大Panel涵盖的基因数多，能帮助患者筛选出更多药物作用靶点，从而指导靶向治疗。

此外，肿瘤免疫治疗标志物TMB（肿瘤突变负荷）的提出也推进了大Panel基因检测的临床应用。2020年6月16日，FDA正式批准TMB成为第二个泛瘤种免疫治疗伴随诊断生物标志物（第一个为MSI-H/dMMR，微卫星不稳定-高/错配修复缺陷），而TMB检测主要依赖大Panel基因检测或全外显子组检测来实现。

杨帆教授解释到，“TMB也是指基因异常，只有足够的基因检测量去覆盖所有编码序列的时候才能真正的评价基因总体的突变负荷，换句话说有足够的取量才有足够把握的结论。这也要求必须要有相当广的基因检测的覆盖面，这是业界的一个共识。”

和瑞基因产品经理陈素争则补充说到，基因数量要至少保证在300个以上，并且检测的Panel要能够达到1M，这才能保证TMB检测的准确性。

产品化的核心在于“既全又准”

不过，大Panel基因检测产品，仅仅“大”就够吗？

根据大Panel必须有效、准确的满足临床上的需求，才能获得各国医药主管部门的认可。截至目前，全球只有美国FDA批准了三个大Panel测序品种上市，分别是Foundation One CDx、MSK-IMPACT，以及PGDx Elio Tissue Complete，基因数量从300到500不等，Panel大小从1.5M到2.2M不等。

已获批的大Panel基因检测产品

不过，对于目前的大Panel基因检测，无论是已经获批的产品还是国内众多的大Panel基因检测产品，基因数量、Panel大小、检测的各项指标均不同，行业还未有针对大Panel基因检测的固定行业标准。

那究竟该如何综合判断一款大Panel产品？检测结果“既全又准”，一定是大家对肿瘤基因检测的希望：更大的覆盖区间意味着可以检测到更多的基因位点，是保证检测结果“全面”的因素；而测序深度越深，意味着在同一区域测序次数的增加，会极大地增加产出的数据量，是保证检测“精度”的因素。

也因此，在控制测序总成本的时候，基因测序的覆盖范围和深度成为相互掣肘的两个方面，需要根据自身的技术实力和临床需求寻找一个平衡点。另外，涵盖的有效检测区间、覆盖的免疫指标、突变类型、测序深度等，均是肿瘤基因大Panel需要综合考虑的衡量指标。

因此，在产品研发和产品化的过程中，和瑞基因也进行了多维度的思考。陈素争指出，首先有参考和瑞基因自有的肿瘤基因组数据库和百万人的基因组数据库，另外要保证产品设计的前瞻性，来综合选定基因范围，并考虑测序深度以及利用何种软件进行分析等等，最终呈现为现如今的“和全安”大Panel（654基因）产品，并在不同指标之间找到了一个平衡点：

首先，覆盖654个基因，其中638个是全外显子基因，检测范围更广泛，TMB分析更准确，可满足靶向治疗的指导、免疫治疗的指导、化疗用药的指导以及肿瘤遗传风险分析；

其次，15,000X的高测序深度，能获得更多序列信息进行统计分析，减少偏差的产生，和5000X相比，15,000X测序低丰度灵敏度提高20%~40%左右，有效减少临床样本低丰度突变漏检风险；

第三，全面覆盖NMPA/FDA获批及在研的靶点及新兴的免疫治疗生物标志物，PD-L1、MSI、TMB、TNB、HLA分型、免疫正负向基因；针对最为复杂的基因融合型变异，654大Panel产品能够进行42个融合基因的检测，并且进行DNA+RNA 融合双重检测；

最后，组织与液体版全部覆盖区域3M+，拥有更大的检测区间，捕获区域更大，更全面捕获变异基因信息，减少漏检风险。

临床应用未来可期

据和瑞基因CEO周珺介绍，接下来，公司将正式将这款应用推向临床。“结合行业趋势来看，过去既有的传统的、老的多基因检测产品，从检测公司的角度来看，现在临床对它们的需求是越来越大，这慢慢也会成为我们主要的产品线。”

至于大Panel基因检测的临床应用前景，根据兴业证券研报，在2019年，中国仅有6.4%的晚期癌症患者和被建议进行癌症基因分型检测的癌症患者采用NGS癌症伴随诊断检测，而美国这一比例达到 23.5%，未来随着药物可及性上升以及渗透率的不断提高，中国肿瘤NGS基因检测的伴随诊断市场预计将从2019年的3亿美元增加到2030年的45亿美元。

杨帆教授则表示：“随着靶向治疗、免疫治疗药物越来越多、随着以分子分型为依据进行靶向治疗方案选择的篮子试验越来越多，大Panel基因检测的必要性越来越高，能够使受检者有更多的临床获益。小Panel针对性强，费用较低，大Panel涵盖的基因数多，可以指导靶向治疗，评估化疗的毒副作用和免疫治疗的疗效。临床医生可结合患者的癌种/分期/NCCN指南推荐等为患者甄选合适的大/小Panel。”

在技术和需求的多重驱动下，目前已有越来越多基因测序企业涉足NGS大Panel检测服务，譬如联川生物、金橡医学、世和基因等。

不过值得思考的是，目前靶向药免疫治疗产品可选择范围较小，做大Panel检测可发挥的价值似乎不大。

对此，杨帆教授解释到，大Panel某种意义上提供的一个一站式的广覆盖，很多患者的标本的数量和取材难度决定了他并不能接受一系列的检测；另外，现在肿瘤治疗也比较复杂，并靶向治疗很多最后的结局是耐药，耐药之后也会携带各种突变，且不同的突变点对后续药物的耐药与否又差别很大，也需要找到准确突变点。

“以肺癌为例，最常见的是EGFR基因突变，大概能占到40%到50%，ALK基因突变则只占5%，但晚期非小细胞肺癌ALK基因阳性的患者要比常见的其他的恶性肿瘤，譬如白血病患者的绝对数量要高很多，这是一个巨大的患者群。不只是ALK基因突变，在排除了EGFR基因突变阳性的患者以外，还有50%到60%的患者需要去进行更广的检测。”

周珺也坦言，行业发展也有一些瓶颈需要克服，包括对产品的临床应用还的普及工作，行业标准的建立，以及监管层面的加强等等；另外，扩大Panel会增加检测的费用，且患者的承受能力及国内靶向治疗推广程度也会在一定程度上影响行业发展。

补充说明

目前，肿瘤用药基因检测主要有两类技术手段，一类是传统的检测技术如IHC、FISH、一代测序及PCR技术，成本相对较低，适用于检测固定、少量的基因变异位点；另一类是NGS，可一次性全面检测多个基因位点和多种基因变异形式，价格较高。NGS检测产品又相对分为大Panel和小Panel，类似大套餐与小套餐。前者大Panel在1M以上，可一次性检测数百个的基因位点，覆盖多种癌种；后者小Panel检测的基因位点约几个到几十个，多为适用于单癌种。