当国内药企疯狂抢滩减肥药
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：吴妮，编辑：旧梦，头图来自：unsplash
6月3日，诺和诺德向CDE提交了GLP -1受体激动剂司美格鲁肽注射液新适应症的上市申请，此次申报的适应症或为减重。这意味着司美这款降糖药在国内减重的适应证上正式得到监管的认可。
司美格鲁肽是目前最畅销的GLP-1药物，在国内获批减重适应症前，已经以不可抑制之势在减重人群中广泛使用。一旦名正言顺，司美格鲁肽将彻底释放国内减重市场。
中国GLP-1受体激动剂药物起步其实不算晚，翰森早在2017年就上市了一款艾塞那肽的“me too”，洛赛那肽；华东的利拉鲁肽仿制药也很早就启动了临床；同样的，还有仁会生物的贝那鲁肽。
但这几款GLP-1产品本身的局限性，国内的跟随者只能在糖尿病的适应证中去抢份额，而面对在减重市场效果卓群的最新一代的长效GLP-1激动剂，真正迎战的国产选手，其实显得仍有些匆忙。
华东医药除了利拉鲁肽之后也有后手，在司美格鲁肽专利到期前提出专利挑战，目前该专利被宣告无效，但诺和诺德上诉至北京知识产权法院，结局还是未知的。
其它的后来者，比如双靶点赛道上，信达生物从礼来引入的玛仕度肽进展较快，不久前宣布其高剂量9mg在中国肥胖受试者的II期临床研究达到了24 周主要研究终点。信达对标的是礼来的最新双靶产品替西帕肽，但相比于后者，信达的临床目前只局限在国内，或许对于信达而言，快速推进才是首要的目标，才能赶在其他竞争对手之前进入市场。
参与者众多，使得这类药物的临床也出现曾经PD-1产品“病人不够用”的窘状。
据一位知情人士透露，临床招募是一个很限速的环节，但开展临床研究的医院为了在短期内招募足够的入组患者，会去其他的医院把患者招过来。
甚至有患者自己也很努力：为了达到实验入组标准，会在短期内暴食快速增重。“这类患者肯定更容易减重，因为他的体重长期低于基线体重，入组后的体重数据会出现偏倚，影响最终的研究结果。”
从用户到企业，大家在面对这个“能减肥的新药”，都呈现一种趋之若鹜的状态。回到GLP-1的药物开发上面，速度是在研企业唯一的要素吗？
一、从寡头之争到混战
司美格鲁肽在中国上市一年，缺货也持续了一年。
一位三甲医院的内分泌科医生表示，“司美格鲁肽在国内刚上市的时候，虽不能进院，但医院附近的药店是有货的，我们一般让患者去院外药店买。没过多久，院外药店开始缺货，上海为数不多的大三甲医院也只能两种剂型轮番供应。”
“但是线上药房从来不缺货，售价高出市场价50%~100%。没有司美格鲁肽后，我们给患者的处方换回了利拉鲁肽。利拉鲁肽是日制剂，相比周制剂的司美格鲁肽，患者治疗体验差，而且花费更多。利拉鲁肽月花费1000多，司美格鲁肽月花费只需要700多。”
缺货的原因不在渠道，而在原料供给。
独揽API生产的诺和诺德正在慢慢释放产能，先后扩建其在丹麦卡伦堡、Bagsvaerd工厂和美国克莱顿的工厂的临床API产能。在最后一个工厂完工前（2027年），司美格鲁肽可能会持续处于紧缺状态。
诺和诺德作为市场主导者的时日还有多久，不好说。老对手礼来准备充足的弹药——5款 GLP-1R 多靶点激动剂。
来源：Insight
GLP-1市场长期由诺和诺德、礼来双寡头轮流坐庄。
2014年，诺和诺德的利拉鲁肽最先踢开减重适应症的大门，释放GLP-1类药物销售潜力，在2018年销售额达到顶峰。隔年，礼来的度拉糖肽开始力压利拉鲁肽成为同类销冠。如今，诺和诺德再次凭借司美格鲁肽注射剂占据上风，表现出极大的信心，一手开发司美格鲁肽片剂（7mg、14mg、25mg、50mg），一手研发司美格鲁肽和长效amylin（胰淀素）类似物cagrilintide组合的复方制剂，筑高防御壁垒。
但随着减肥市场开始被各大MNC重视起来，如今，他们的竞争对手也不再只是对方。
辉瑞、安进、诺华、武田制药和勃林格殷格翰等MNC正在临床开发中。而国内这两年受益于创新药改革带来开发速度的提升，布局者也迅速崛起，除了甘李药业、东阳光等糖尿病领域老玩家，恒瑞、石药、众生、信达、乐普生物等上市药企，华东医药、爱美客等医美赛道企业纷纷入局，更不乏期待以GLP-1起家的初创药企，比如先为达、银诺医药、闻泰医药。
入局者多其实很好理解，在靶点得到验证的情况下，GLP-1的研发已经有百分之六十的确定性，人人都觉得自己能行。
但追随者能稳赢吗？也不尽然。
在礼来和诺和诺德对垒期间，阿斯利康的艾塞那肽、赛诺菲的利斯那肽、GSK的阿必鲁肽也曾参与GLP-1之战，后来因竞争力不足惨淡收场。赛诺菲彻底放弃糖尿病业务，阿斯利康的艾塞那肽销售收入连年下降，如果说这些“老产品”是被时代淘汰的，而GLP-1/GCG受体双重激动剂Cotadutide的研发失败让阿斯利康失去了翻身的可能。几家MNC的离场反映了开发GLP-1具有一定的挑战，这也再次印证了，药品开发需要长期的积累以及一些运气。
“大家都开着船去探索冰山，能看到的只是冰山一角，绝大部分藏在海面之下。无论是GLP-1，还是我们熟知的任何一个靶点，从被发现到成药，都经过大量的科学研究。原研药企不会明确披露一个靶点能够成药的原理和适应症选择的原因。后续GLP-1在研企业仍然无法跳过水下的部分，他们需要重新做一遍研究。已经做了很长时间基础工作的药企，会有更大的机会。”一位生物医药产业资深专家说道。
而实际情况是，对基础研究的敬畏没有影响药企扎堆，减重这块市场的吸引力，让这些参与者愿意去放手一搏。而另一边，这种“难度”也是相对的，GLP-1相对其他创新药来说，研发难度低、周期短，也没有其他靶点可做。
这样一个竞争格局之下，国内GLP-1受体激动剂指南地位日益提升，市场进入急速扩增期。根据中金企信统计数据：中国GLP-1受体激动剂药物市场将以高达57.0%的年复合增长率扩增，并于2025年达到156亿人民币；其中，长效GLP-1受体激动剂药物，将2025年达到107亿元，年复合增长率将超过100.0%。在现在的环境下，这样的机会大家都愿意上。
二、研发之踵：除了快还要追求什么？
有PD-1的前车之鉴，药企们也不想成为同质化竞争的牺牲者，为了争取差异化优势，大家各显神通——诸如银诺医药迫不及待地抢先上岸，诸如信达生物希望利用双靶点的创新优势后发制人，更有华东医药两手都要抓，两手都要硬。
GLP-1固然有创新空间。前述内分泌科医生认为，“糖尿病可供选择的治疗药物非常多，基本没有控制不下来的糖尿病。但肥胖市场上还是缺药的，即使如GLP-1也不能保证患者能达到目标体重，目前还需要不同机制的药物联用。给药方式也存在改进空间，无论是注射制剂还是口服制剂还可以进一步长效化，从周制剂延长至双周制剂，乃至月制剂半年制剂。这样的生物制剂在心血管疾病、骨质疏松治疗领域是有的。”
目前创新趋势与临床需求基本是匹配的，周制剂是标配，主要创新点在于口服给药和多靶点。司美格鲁肽片剂之后，礼来口服小分子GLP-1R 激动剂Orforglipron已经进入III期临床，辉瑞、齐鲁锐格、信立泰、诚益生物、硕迪生物都有布局。在多靶点赛道，双靶点甚至三靶点激动剂也不少见。
但药企是真创新还是搞噱头，投资人有一种近乎本能的怀疑。
前述专家表示，“药物研发的效用性和丰富性是两个概念，做多靶点是为了获得市场认可搞花活，还是因为单靶点没有那么强，需要通过双靶点才能拿下适应症？药企可以无限地叠加技术设计加靶点，还可以跟现有的药物联用，但是加的噱头越多，在临床和注册申报环节为自己设置的障碍越多，药企自身的压力越大。从产业端的实际利润来讲，能达到效果的前提下，越简单的成药结构越好。”
即便是真创新，也很难做出差异性。条条大路都塞满了竞争对手，看似殊途，实际还是要卷速度。
上市后又是另一番逻辑，这批卷速度的药企可能会继续卷价格。前述专家继续分析，“我相信GLP-1的竞争不会特别温和，因为它没有那么强的专利保护，每一家药厂的能力不会相差太多，跑到第一名的产品会有一段时间的优势，但后续竞争对手会接连出现。最终要看国内药厂的销售能力，GLP-1兼具严肃医疗和消费医药属性，两者的政策界限没有那么清晰，审批通道和销售渠道不一样。药企如何去定位GLP-1对销售有很大影响。”
再远一点畅想，药企甚至会自己卷自己。
前述医生举了一个例子，“诺和诺德以前主打的胰岛素是门冬胰岛素30（诺和锐30），后来是德谷门冬双胰岛素（诺和佳）。随着胰岛素市场萎缩，诺和诺德为了保住诺和佳的市场地位，把产品全部升级为诺和佳，覆盖掉诺和锐30的市场。产品生命周期的更替是医药历史的正常演化，但GLP-1的崛起对这家胰岛素业务为主的巨头产生的挤兑，不得不说也有一丝壮士断臂的味道。”
GLP-1在研企业一边被迫内卷，一边为内卷叫苦不迭。这可能是个无解的难题，各行各业全都卷，越是缺乏坚定方向和信心的人，越容易在内卷中迷失。
三、市场还没起来，产业链先行
减肥产品最大的特点在于用户会主动去推动产品的落地，不需要企业自主地去做渠道建设和市场教育，整个市场会推着你的产品向前走；另外，它属于“锦上添花”型需求，不在国家医保“保基本”的范围之类。
一个很典型的例子：同样有着减肥效果的奥利司他，在去年全渠道销售额30亿，这个数字已经是绝大多数国产PD-1的天花板了。
中国工程院院士张伯礼曾说过，“临床需要‘好药’，产业需要‘大药’”。当产业为GLP-1兴奋的时候，实际上是期待GLP-1概念为整个产业链带来红利。就像PD-1给国产创新药企以崛起的机会，GLP-1有望能成为新的业绩增长点。
如果说fast follow的药企还存在不确定性，随着司美格鲁肽专利临期，仿制药（生物类似药）的黄金时代确确实实来了。
据耀海生物统计，CDE公示信息显示，丽珠集团新北江制药、重庆派金、上海博唯/重庆宸安、珠海联邦制药、通化东宝、北京质肽生物等，均申报司美格鲁肽生物类似药；另有石药中奇和齐鲁制药，以化药新药进行司美格鲁肽的申报；国内生物类似药最高研发阶段已至临床III期。
同时，司美格鲁肽原料药企业和CDMO受益于下游药物需求爆发，也迎来较高景气度，特别是天吉生物制药等原料药申报均获受理的上游企业。
一位多肽原料药企的从业人员表示，几家国内原料药企业在几年前与国外的仿制药企业开始合作，一旦专利到期，预期仿制药和原料药都将同步增长。
一家本土相关API公司被解读为与诺和诺德司美格鲁肽有合作后，股价大幅上涨。看起来市场有些迫不及待，搭上GLP-1的大船，穿越周期。
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：吴妮，编辑：旧梦
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