减肥药凭什么卖那么贵？
本文来自微信公众号：同写意 （ID：tongxieyi），作者：杨翼，原文标题：《我非神药何不兼济天下，减肥药价格分析》，题图来自：视觉中国
“黄金诚可贵，身材价更高。荷包缺钞票，减肥全靠跑”。
在最近的医药领域呼风唤雨的减肥药新贵们，能阻拦它们疯狂捞金的，除了竞争对手之外，恐怕只有它们自己昂贵的身价了。敢于直面Wegovy、Saxenda以及将来的Mounjaro这类减肥药的美国胖子，绝对不是简单的胖子。
肥胖的成本可分为直接医疗成本和间接生产力成本。肥胖会增加患多种疾病的风险，包括心脏病、中风、癌症和2型糖尿病。这些条件对医疗保健系统来说是昂贵的。据估计，与体重健康的成年人相比，美国肥胖的成年人每年的医疗费用增加了2781美元，即107%。在全美范围内，肥胖的直接医疗费用每年总计2890亿美元。有效治疗的一个方案是减肥手术。
经过此类手术后，患者平均一年体重减轻约29%，许多患者的2型糖尿病得到缓解。然而，手术是侵入性的，可能有并发症，也有一定的死亡风险，费用约为25000美元。GLP-1的多肽减肥药是以前小分子药物效果的两到三倍，而且在安全性上呈现碾压优势。不过它们也贵得多，每月大约1200美元，而上一代的小分子药物的价格仅为200美元或更低。
而衡量一款药物是否为“成本有效”的标准有所不同，一种方法是以延长有质量生命来评判的，如果这个值低于5万美元/年的话，那么它可以被视为“成本有效”的药物（即5万美元买一年有效生命）。[1]
图1. 减肥多肽药物liraglutide和semaglutide化学结构
从开发商角度来看，Morgan Stanley预测，肥胖症2030年将产生540亿美元的市场，一干大中型制药公司早已杀红了眼。[2] 作为减肥药的新贵，GLP-1多肽类似物已经成为了这个阵营的领军人物，无论在安全性还是有效性方面都要胜过有些发展迟滞的小分子药物。
而抗体蛋白类的药物，由于其过于高昂的价格，对于肥胖症市场暂时只有看热闹的份儿。不过即便价格上对于抗体、蛋白和先进疗法具有优势，但多肽药物也绝非什么“针头上的减肥药”那么亲民。一年一万美元加的消费（美国市场）对于许多肥胖症患者来说绝对是个巨大的压力。
目前，得到FDA监管审批的多肽类肥胖症药物只有诺和诺德的Saxenda（liraglutide）和Wegovy（Semaglutide）（图1），两者都是通过皮下注射给药，前者一天一次，后者每周一次。不过诺和诺德一家独大的局面很快就会被打破（实际上正在被打破），礼来的Mounjaro（tirzepatide，图2）来势更猛，而且头顶GLP-1/GIP受体双重激动剂的药效学头衔。虽然Mounjaro目前暂时只在2型糖尿病适应症方面获得FDA批准，但肥胖症获批只是时间问题，或许就在今年底，而且很多医师已经常规性地将Mounjaro作为标识开给了肥胖症患者。
除了以上三款常任王者之外，包括Benaglutide、Mazdutide、CagriSema、Danuglipron、PF-07081532、AMG 133、MBL949等GLP-1在研药，高呼着“先入关中者为王”的口号，心系患者眼系540亿美元，在管线中奋勇争先。
图2. Tirzepatide化学结构
随着肥胖症在全球范围内迅速蔓延，并且最近的临床试验数据表明新的减肥药非常有效，肥胖症患者迫切需要增加获得这些药物的机会。分析家研究了全球一系列不同代表性国家的当前治疗成本，然后计算各种减肥药的潜在估计最低价格 （EMP，potential estimated minimum prices）。[3] EMP按照每30天疗程计算，包括活性药物成分、赋形剂、配方、税收和10%利润率的成本。
药品选择（均为FDA审批通过的上市减肥药，图3）：
图3. 受研究的上市减肥药化学结构。图片来源：UKM.com， indiamart， Boston University， dtapclinic， pharmaphorum
orlistat奥利司他 (口服)
naltrexone纳曲酮/bupropion安非他酮 (口服)
topiramate托吡酯/phentermine芬特明 (口服)
liraglutide (皮下注射)
semaglutide (皮下注射)
国家选择：澳大利亚、孟加拉国、中国、法国、德国、印度、肯尼亚、摩洛哥、挪威、秘鲁、巴基斯坦、南非、土耳其、英国、美国和越南。
表1显示了根据API数据计算的最高和最低国家定价和潜在估计最低价格的结果，以及关键随机对照试验的结果。[3]
表1. 减肥药物与随机对照试验的治疗效果、最高和最低国家价格，以及每疗程的估计最低价格
表1的数据结果表明，在大多数国家，减肥药的国内价格远高于根据生产成本计算的“估计最低价格”。然而，某些减肥药已经在许多国家以低价出售，而且它们的制造成本也很低。表1中的估计最低价格已经包括27%的税收和10%的利润率，但仍与实际价格之间存在巨大的差异。
对于那些符合条件的患者，可以提供奥利司他和芬特明/托吡酯等较旧的专利到期药物，每疗程估计最低价格分别为7美元和1.4美元。口服纳曲酮/安非他酮组合药片的估计最低价格要高得多，每疗程54美元，并且在一些国家（南非）的实际销售价格已经接近这个价格。
关于皮下治疗，semaglutide的估计最低价格与liraglutide相似，而semaglutide 的有效性已被证明是liraglutide两倍多。临床试验中最有效的减肥药是tirzepatide，72周后安慰剂扣除减重为-19.1 kg。但所有皮下注射的GLP-1激动剂目前在大多数国家都定价过高。
世界肥胖联合会估计，高BMI（Body Mass Index， 身体质量指数）与全球医疗保健支出的13%以上相关，达到每年9900亿美元。[11]目前约有6.5亿成年人患有肥胖症，尽管许多患者的肥胖症可以通过改变生活方式或减肥手术来控制，但只有一小部分可以获得有效的减肥治疗剂。即使在美国，超过40%的成年人患有肥胖症，但只有不到2%的人接受减肥药治疗，即便如此，其中的许多人也并未得到充分治疗。报告显示许多人接受的疗程太短，无法达到理想的治疗效果，其中关键的一点原因在于价格。[12]
最近发表在《肥胖》杂志上的一项经济分析表明，多达一半的美国人可能需要使用减肥药，即便只有15%的人最终选择减肥药，这样的保守覆盖率就可能产生1.2万亿美元的终生社会价值，特别是对于来自黑人和拉美裔背景的年轻人尤其需要给药，主要考虑到美国糟糕的饮食习惯（一份美国的常规冰激凌有可能吃饱中国一个三口之家）。[11] 在许多肥胖率蹿升的发展中国家，例如南非、印度和墨西哥，需要用药与能够用药的人群比例更加失衡。
前有HIV和丙肝药物的例子，肥胖症药物或许也存在通过与社区利益相关者合作，实现降价改善药物可获得性的希望。10年前针对丙型肝炎开发直接抗病毒药物时，疗程为每人84000美元（1000美元/片）。然而，通过相关的定价研究，治疗疗程被降低到每12周疗程低于100美元。[13] 如今，全世界90%的被诊断为HIV阳性的人正在接受治疗，全球有数百万人的丙型肝炎得到治愈。[14] 可能需要类似的生产规模扩大和社区主导的方法来改善减肥药的获取渠道，以使价格更接近生产成本。
WHO基本药物标准清单中，包括糖尿病患者的短效胰岛素、格列齐特和二甲双胍，最近又增添了长效胰岛素类似物和钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT-2) 抑制剂，[15] 但却没有减肥药。[16]
好药的出现，不应该让人更感无望。我非神药，不如放我普渡众生。
参考文献：
[1] Hanchett， J. How much money is too much for obesity treatments? Cornell Chronicle. 20， 12， 2022.
[2] One Billion People Globally Estimated to Be Living With Obesity by 2030. World Obesity. Accessed 19， 04， 2023.
[3] Levi， J. et al. Estimated minimum prices and lowest available national prices for antiobesity medications: Improving affordability and access to treatment. Obesity (Silver Spring). 2023， 1–10.
[4] Davidson， M. H. et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999， 281， 235-242.
[5] Apovian， C. M. et al. COR-II Study Group. A randomized， phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring). 2013， 21， 935-943.
[6]Gadde， K. M. et al. Effects of low-dose， controlled-release， phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised， placebo-controlled， phase 3 trial. Lancet. 2011， 377， 1341-1352.
[7] Davies， M. et al. Effect of oral semaglutide compared with placebo and subcutaneous semaglutide on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA. 2017， 318， 1460-1470.
[8] Wilding， J. P. et al. STEP 1 Study Group. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021， 384， 989-1002.
[9] Pi-Sunyer， X. et al. SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A randomized， controlled trial of 3.0 mg of liraglutide in weight management. N Engl J Med. 2015， 373， 11-22.
[10] Jastreboff， A. M. et al. SURMOUNT-1 Investigators. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2022， 387， 205-216.
[11] World Obesity Federation. Obesity: missing the 2025 targets. World Obesity Federation; 2020. Accessed August 20， 2022.
[12] Kabiri， M. et al. The societal value of broader access to antiobesity medications. Obesity (Silver Spring). 2020， 28， 429-436.
[13] Hill A， Cooke G. Hepatitis C can be cured globally， but at what cost? Science. 2014;345(6193):141-142.
[14] World Health Organization. HIV. The Global Health Observatory. Accessed March 12， 2022. https://www.who.int/data/gho/data/themes/hiv-aids.
[15] Reddy A. Diabetes and the WHO Model List of Essential Medicines. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022， 10， 20-21.
[16] World Health Organization. Model List of Essential Medicines—22nd list， 2021. Published September 30， 2021. Accessed February 8， 2022. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-MHP-HPS-EML-2021.02
本文来自微信公众号：同写意 （ID：tongxieyi），作者：杨翼
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