宇宙大药厂辉瑞，亡羊补牢
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：高翼，编辑：王晨，原文标题：《辉瑞天价收购Seagen：宇宙大药厂亡羊补牢》，头图来自：视觉中国
制药公司TOP1的宝座，一直是各家MNC大厂争先恐后想去评的座次。毕竟，带领公司坐上TOP1的的CEO们，都会在美国这样一个制药立国的体系里青史留名。
2000年以前，进入TOP5基本靠重磅单品，比如GSK的雷尼替丁，比如默沙东的辛伐他汀，再比如赛诺菲的甘精胰岛素。随着药品的价格变化涨不过TOP5的门槛，2000年后，能进前五的基本靠横纵向并购：比如罗氏拿下基因泰克，辉瑞买下法玛西亚，BMS收购新基……但每次收购对于出资方都是一次伤筋动骨，动辄要拿出自己公司全部身价做抵押，所以经常在大规模并购之后，再怎么着也得消化个五到十年。
辉瑞是一个例外。
从华纳兰伯特，到惠氏，再到法玛西亚，这三起总额加起来超过2000亿美元的并购案是在十年之内完成的，而这几年，200亿左右的Case更是接二连三。俨然一股钱花不完的感觉。
而这一次，辉瑞再出大手笔。在默沙东刚刚因为价格问题和Seagen谈崩之后，辉瑞以高于最开始120亿美元的溢价欣然接手。辉瑞的财大气粗，逼得默沙东不得不把目光转向国内，找了科伦博泰一口气买了9款ADC。
从华尔街时报里的传言到正式官宣，前后不只有不到一个月，但是等到辉瑞收购Seagen真正落地，可能还需要一年的时间。因为在反垄断要求之下，虽然辉瑞和Seagen产品领域重合度不高，但毕竟有着这样大的一个规模，无论如何总会收到美国联邦贸易委员会（FTC）的相关审查。
在刚刚过去的2022年，剔除新冠类业务，辉瑞整个制药业务板块增长不到3%。这个数字在新冠肉眼可见消失的速度之下，对辉瑞未来的增长不免蒙上一层阴影，有钱任性之下只能再次开启买买买的模式。
路径依赖的背后，是辉瑞自身技术平台建设的不足。以肿瘤线为例，辉瑞基本上没有什么拿得出手的药物开发平台，免疫/双抗/ADC这些这几年大热的品类辉瑞几乎全部错过。
但作为全球制药公司一哥、美国总统的好朋友、BD届的黄埔军校……宇宙级大药厂再一次的用惊为天人的手笔告诉我们：错过了一个时代不算什么，买一个现成的就是了。这是辉瑞的逻辑，也是一个成熟制药体系里Bigpharma的运营逻辑。
一、错过了单抗，押注ADC
宇宙大药厂之所以叫宇宙大药厂，是因为覆盖治疗领域众多。据了解，每年辉瑞市场部给新药命商品名，都是一个耗费巨大人力的难题，因为产品实在是太多了。治疗领域广覆盖，自然不会错过肿瘤这个超级大赛道，但回看2022年辉瑞肿瘤领域产品的表现，着实难上台面。
唯一超过10亿美元的两款药哌柏西利（CDK4/6）和恩杂鲁胺（AR），都是吃老本，而且在一众追随者面前竞争格局愈发难看，CDK4/6该上的几乎全部上了，AR抑制剂作为突起的异军，布局者虽然晚但数量着实多。两款“重磅产品”走下坡路基本已成定局。
吃老本的还有阿昔替尼，这两年因其属性，在联合用药上有不少新的进展。但多靶点抑制剂的宿命在于，什么都能治的背后就是什么都效果一般，能有多高的天花板全靠医学部的后续的开发了。但是辉瑞这样一座大厂的效率决定了一款药能分到的资源着实有限。
一代ALK抑制剂克唑替尼，作为一款加速上市的代表，销量却乏善可陈，在罗氏的二代面前抬不起头，国内还有贝达追赶；二代EGFR达克替尼就更不用提了，非小细胞肺癌领域，前有PD-1，后有三代甚至四代，市场再大奈何选手太多。相同的宿命还有奈拉替尼——8201之后，HER 2市场早已变了大天。
回看辉瑞肿瘤领域还卖的比较亮眼的，竟然是罗氏三大单抗的biosimilar（曲妥/贝伐/利妥昔），加起来也有将近12亿美元的销量。尤其是贝伐，在一众VEGF抑制剂激烈竞争之下去年仍录得27%的增长。不知道该夸辉瑞运营做的好还是罗氏的药经典。
辉瑞的在肿瘤线上的辛酸从其收购Seagen的电话会上也能看出，在讨论自家肿瘤线时，能够去强调几个领域，乳腺癌、生殖肿瘤、血液肿瘤以及肺癌，相对应的都是辉瑞目前几个卖的比较不错的单品，至于其它领域基本都是乏善可陈。
当然，辉瑞作为一家成熟的制药工业巨头，重点领域都是跟着商业化体系去走的，但很多公司过去一直强调的“管线”概念，在辉瑞的肿瘤领域里几乎看不到。也就是说，等专利期一过，竞争者涌入，这些能挂在口边的“重点领域”马上也会消失，因为在销售巨大的成本中心里，喂不进去新的产品，只能停止运转。
这背后是辉瑞几乎完整的错过了单抗类肿瘤药的时代：继罗氏三大单抗之后，凡是在肿瘤领域能叫得上名的抗体类药物，几乎没有一个是辉瑞里出来的。
其实除了罗氏之外，大多是MNC在肿瘤领域都算不上科班出身（罗氏在拿下基因泰克之前其实也不是），但各家在押注抗体药上都有自己的门路。
默沙东和BMS，都机缘巧合的押中了免疫肿瘤产品，并围绕OK药开启了一系列外周产品；阿斯利康也重注PD-L1，但在OK的光环下选择了另谋出路，找了第一三共大手笔买下ADC；唯一还算有些管线积累的还属在小分子靶向药领域成就颇丰的诺华，自研进度不及预期之下很快找到了百济，完善了自己的免疫治疗赛道。
只有辉瑞，辉瑞其实本来也有自己的PD-X产品，2014年花了28.5亿美金拿到默克的PD-L1，也就是曾经和OK比肩的B药，但到手不算晚的B药，直到如今也就批了一个MCC以及化疗后的尿路上皮癌，两个小适应症完全撑不起辉瑞这样制药巨头的体量。只能说，大厂的临床开发效率，全用在新冠上了。
所以，后面辉瑞也不得不找到了中国的基石药业，拿下舒格利单抗的全球化权益，算是弥补上了B药的坑。
也许是B药留下的不好印象，又或许是辉瑞这样一个在慢病治疗领域吃过超级红利的制药公司，对肿瘤药这样治疗周期短的产品，并不愿意花更多的资源和心思去押注肿瘤抗体药（但是在biosimilar领域还是做了一些跟随，毕竟仿制&成熟药业务，也是辉瑞的一大强项）。
反倒是自免这样需要终生服药的领域，辉瑞的大分子产品有不少水花，比如类克（英夫利昔单抗）、比如恩博（依那西普）。
但随着肿瘤治疗新技术层出不求，肿瘤慢病化的趋势越来越明显。无论是单抗类肿瘤药在过去的成就，还是可期的未来，都让辉瑞不得不重新拾起对肿瘤大分子产品的重视。
所以，在刚刚因为两款新冠产品大赚特赚的前提下，辉瑞这家常年位居TOP1的制药巨头，也再一次挥起了自己的并购大旗，以一个25倍的高溢价估值，买下Seagen这家ADC的先驱。
二、1+1能否大于2？
虽然Seagen被称为ADC的元老，但是第一款上市的ADC不是别人的，正是辉瑞。
上世纪，辉瑞从一家叫Celltech的公司（惠氏参与商业化）拿到一款CD33 x 卡奇霉素的ADC，吉妥单抗，在2000年提交了NDA并获得FDA批准，然而这款药很快因为疗效&安全性均不及预期而退市，因此也没激起什么水花。等到Seagen的Adcetris（Brentuximab）的上市（2011），已经是第二款了，但都还是局限在血液瘤领域。真正让ADC走向大众的还是罗氏的恩美曲妥珠单抗（TDM-1，2013年上市）。
辉瑞在买下惠氏时，除了吉妥单抗之外，还有一款叫Besponsa的ADC产品（CD22 x 卡奇霉素），但二者都因为自身效果一般，都只是辉瑞芸芸产品管线里的一个代号，基本没享受过什么商业化的资源。
Seagen的Adcetris上市已经12年了，直到如今销售也才刚过10亿美元大关。而罗氏的TDM-1因其良好的效果，一直傲视ADC群雄，因此，ADC真正的火热是其大幅放量之后。再加上ADC技术的发展进程的原因，该领域的合纵连横，也都是近几年的事了。
最著名的还属2019年阿斯利康，以总价近130亿美元先后拿到第一三共的两款重磅ADC分子，一度引起了整个制药领域的轰动。而此后，8201的临床数据，又再一次的把ADC领域推向高潮，不得不说，阿斯利康的这笔交易着实成功，即使后面销量没起来，名声至少是赚到了。
另一宗大的并购案是吉利德，2020年宣布以210以美元收购Immunomedics，拿到首个上市靶向TROP2的ADC Trodelvy。在丙肝和艾滋两个领域发家的吉利德，这两年押注的肿瘤的脚步越来越快，这笔交易规模比做CGT的Kite pharma几乎高出一倍。
除了大厂们的豪掷之外，ADC领域小范围的交易也不在少数，这其中除了卫材之外，基本都是biotech和MNC大厂之间的交易，这也再次印证了二者之间的分工问题：技术突破永远是小而灵活的科技公司的专属。
而辉瑞，一出手就是大手笔，给的价格比MSD不能接受的还要高，直接刷新了整个ADC领域的交易规模记录。
值得一提的是，Seagen为了“快速”的去迎接阿斯利康/第一三共的DS-8201的冲击，找到国内的荣昌License in了一款HER 2 ADC（RC48），随着辉瑞的收购，未来RC48的海外开发，可能辉瑞也会加入进来。
ADC吸纳了抗体药物的特异性和化疗药的杀伤力，极大丰富了其潜在疗效。并且更重要的是，因其化疗杀伤的特殊机理，联用场景众多，无论是靶向+ADC，还是免疫+ADC，都能给药企临床部门极其丰富的想象空间。
组合联用合作是辉瑞此次收购Seagen能去讲的一个点，比如乳腺癌产品（CDK4/6以及后续产品）和TUKYSA（HER 2）的联用，以及PADCEV和PD-1的联用（PADCEV和K药联用已经有了数据），而辉瑞也有自己的免疫治疗产品。
联用都是很多药企喜欢去讲的故事，但这些都是未来的饼，真正落地还得靠医学部的努力，再次考虑到大厂的效率，ADC和自有产品联用的落地，还需要打一个问号。
但辉瑞看中的，是目前Seagen的四款ADC，都还算在产品上升期，专利时间也很乐观，辉瑞在这个时间节点去引进来，更多的是为了去弥补2025年之后当下几款核心产品销量下滑的趋势。
更高的溢价，则是以Seagen的ADC平台，未来能去开发出什么样的新品，来保证2030年之后肿瘤线的销量。毕竟，Seagen在这个领域积累了20多年，在linker和payload上或多或少都有一些积累。而辉瑞未来大概率也会往这个平台，去输入一些该领域的高级别人才。
无论如何，ADC还是一个非常年轻的领域，仍然有着极大的耕耘空间，这大概也是辉瑞想趁着新冠的高光去做的一些押注未来的事情。
三、对国内的启示
在融资市场成熟之前，国内大厂靠大规模并购的现象很难见到，大多数人的做法是在现有技术团队的基础上，招一批人自己干。
但无论是自己培养还是外部招人，前提是这个行业有一批人提前于当下，去做一些对未来新技术的探索。国内制药行业的成熟度还没高到拼效率的阶段，所以这种事biotech做，大厂也做。但未来终究是要走到一个极致分工的趋势。基于这点，biotech，CRO，（以商业化见长的）大厂，大家都会在各自的路上越走越远。
押注未来的前提是未来看得清。
国内医药市场，正处于一个三年一小变、五年一大变的快速整合期。政策的大开大合，交替之下更像是一种筛子，筛出能适应下一个时代的公司。
所以，这几年大厂们都怕被淘汰，小公司都想活下来，为了不掉队，也都去追了各种能追的热点：今天去免疫疗法挖一铲子，讲个创新的故事；明天在中美双报的路上迈一步，吹一吹国际化；后天局势生变，又回到国内，专注仿制和中成药。
但事实上，制药产品光是临床开发就得7年，上市后的运作更是按10年计算才能有结果，制药行业原本是一个周期特别长的赛道。很多时候，医药公司们在路演自己时需要去聊聊十年后的自己是什么样子，然后往前倒推，七年后该完成什么样的成就，五年后需要怎样的布局，三年里该制定哪些目标……
变局动辄都是百年未有，但经济、事物、技术的发展规律是不变的。长期主义所有人都知道它可贵，但难就难在很难去实践和坚持。
而作为预期的管理方，政策设计在这一点上的考虑就显得更重要了。稍微多一点点确定性，就多一份坚持长期的理由。
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