没人比药厂更想结束“老年痴呆”的苦
出品丨虎嗅医疗组
作者丨华北佛楼蜜
题图丨电影《困在时间里的父亲》
当你在百度贴吧上打开“老年痴呆吧”，你似乎在迈进一条黑暗笼罩的幽僻甬道，以现实之名却绝望的低于生活的点滴岁月，是组成这条甬道的每一块地砖。
那里的人们似乎是分裂的，他们从未放弃希望，也在反复默念着绝望。因为他们的亲人患上了“老年痴呆”，一个在中文体系里稍显讽刺的名字，医学上它被称为阿尔兹海默病（AD）。
发帖人们的诉求往往十分简单直白，就像“在低处渴望开出一朵花”，它不再是网络上吟诵爱情的低姿态情景的名言警句，而是只想简单活下去的希冀。
对于绝大多数普通人而言，老年痴呆离日常生活有些遥远，但群体性的失语在洪流里禁不起半点捶打，给予他们最大帮助和希望的却是那些看起来有些冰冷的企业机器，被关上资本头衔的“药厂们”。
药厂之一，渤健（Biogen）的阿尔兹海默症治疗药物获批的消息刚刚退去，这摊死水终于等来了属于自己的石头，涟漪扩散，另一个药厂礼来（Eli Lilly）也不甘示弱的向前走了一小步。
近日，礼来公司宣布，其在研阿尔茨海默病抗体疗法donanemab获得美国FDA授予的突破性疗法认定。同时，他们计划在今年晚些时候，使用加速批准通道，向FDA递交donanemab的生物制品许可申请（BLA）。
消息不胫而走，礼来公司的股票攀升7.3%，市值增加152亿美元。北美分析师给出预测，一旦donanemab单抗将获得批准，礼来将进入十亿美元的卖家俱乐部。
就这样，礼来和渤健的竞争正式走上台面，另一个药企不愿缺席这场关乎患者生存的竞速之战，百时美施贵宝（BMS）宣布开始布局AD治疗，收购了一款抗体药物“PRX005”。
国外三巨头齐入局，国内的齿轮应声运转。
6月29日，我国药企先声药业宣布与德国Vivoryon公司达成合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE（pGlu-Aβ）的阿尔茨海默病治疗药物。
自此，先声药业成为阿尔茨海默病这一巨大市场的另一个入局者。随后，先声药业股价继续走强，盘中一度涨超6%至14.08港元，再创上市新高，市值超360亿港元，自5月中旬低位至今，累涨超80%
资本看似无情，但疾病给他们罩上一层浅浅的光晕，背后是对失语群体的集体关怀，也是AD药物的商业化热潮来临的前奏，声量宏大，无关地域，鸣钟而至。
脑海中的橡皮擦
阿尔茨海默病是一种渐进式疾病，它夺去了患者的记忆和认知能力。在电影创作中，它被比喻为“脑海中的橡皮擦”，吞噬记忆，抹去回忆。
据美国疾病控制和预防中心称，美国大约有600万人患有阿尔茨海默氏症。而更直观的数据表明，每10个老人中，就有一名“老年痴呆”患者。
过去，它不被认为是一种疾病，而是人老了之后自然而然会面对的情况，一旦生理衰老发生，一切的退化仿佛就有了站得住脚的理由。
在现实生活中，这种退化表现为忘记回家的路而走失，忘记相识多年的老友，忘记自己的孩子究竟是谁，忘记曾经做过的事，忘记年轻时阅读过、并被打动的文字。最后，老人们忘了如何生活，生活将他们隔离排外，他们活成了一座孤岛。
患病亲友的“不解”，图源：《忘不了餐厅》第一季
很少有药物被批准用于治疗这种疾病，多年来，研究人员一直在努力寻找有效的治疗方法，但反复的失败让越来越多公司放弃努力。在遇到令人失望的试验结果后，上文的Biogen公司也曾结束探索，在仔细研究了数据后才恢复了研发项目。
一切的原因始于阿尔兹海默病的成因至今未明。摸着石头过河让阿尔茨海默症临床尚缺乏有效的治疗方法，唯一可用的治疗方法是试图恢复大脑中神经递质水平的药物。
研究表明, 阿尔茨海默病与多种中枢神经递质如乙酰胆碱（acety lcho line, ACh）、5-羟色胺、多巴胺、兴奋性氨基酸等的异常有关, 其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出。这类药物只能对症治疗，并且最多只有适度的效果，无法减缓记忆和认知衰退这一过程。简单来说，只能维持。
从1998年-2017年，全球有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中心遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。全球各大制药公司在过去的20多年里，相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物，320余个进入临床研究的药物已宣告失败。
折戟似乎成了常态，就算是大药厂也无法跳出失败魔咒的怪圈。例如，全球最大制药商辉瑞（Pfizer）就曾对外宣称，由于研发成本高昂且疗效较差，将不再尝试研发治疗阿尔茨海默症和帕金森症的新药，受这一决定影响，辉瑞裁员近300人。
渤健药物的获批打破了这一僵局，齿轮重新运转，拉动着国内外的药企的脚步。
中美药厂，万箭齐发
FDA说，渤健开发的单抗药物Aduhelm是全球首个能减缓认知退化的药物，因为它的主要作用部位在Tau蛋白上，它能减少淀粉样蛋白，但获批之路也保守争议。
Tau蛋白是一种结合蛋白，以往的临床前研究显示，致病Tau蛋白能够在神经细胞之间传播。在老年痴呆患者的大脑中，Tau蛋白聚集和超磷酸化产生的病理性神经原纤维缠结是患者大脑内的标志性特征之一。
Tau蛋白的病理学特征与患者的神经变性、认知障碍具有很强的相关性，这让它成为了AD药物开发的重要靶点。
可以把Tau蛋白理解成患病老人们的脑子里出现了“杂质”，这些杂质会蚕食大脑，终结记忆。
有了FDA的官方认证，基于这一原理，药厂们纷至沓来。
礼来的药物“Donanemab”是一款与β淀粉样蛋白亚型N3pG结合的单克隆抗体。它能够与AD患者大脑中淀粉样蛋白沉积中的β淀粉样蛋白结合，从而促进患者大脑中淀粉样蛋白沉积的清除。目的明确，也是把“杂质”清除干净。
今年1月，礼来公司表示，在一项小型的中期试验中，使用Donanemab单抗18个月后，接受治疗的受试者的记忆力衰退和日常生活能力下降水平减缓了32%。
但需要提出的是，礼来和渤健的“药物”叫做单抗（单克隆抗体），它与我们日常认知中的药有很大的差异，它不是一个小药片或者胶囊，而是需要定期注射的药液。对于患者来说，肯定不如一个小胶囊方便。
我国的药厂先声药业看到了这一改进空间，先声药业与德国专注于开发小分子创新药的生物技术公司Vivoryon 合作开发一款靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE (pGlu-Aβ) 的阿尔茨海默病治疗药物。
它是一个小分子药物，是一个化合物，因此可以被做成日常生活中的小药片，患者可以通过日常服药来治疗病症。
这个“小药片”的功效和渤健、礼来的药物作用类似，都是清除患者闹脑中的杂质。
其实，早在先声之前，2019年我国曾上市了一款“颇具争议”的药物——“九期一”（GV-971），学名甘露特钠，是一款用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的药品，被称为中国第一款治疗阿尔茨海默症的原创新药。
但它亦引起了不少质疑，包括研发单位上海绿谷制药曾虚假宣传、贩卖假药、研发者耿美玉疑似论文造假等。药品上市后，学界曾围绕其临床试验等方面进行了热烈争论。
官方透露971提取自鹅掌菜，是一种寡糖。其“作用机理”至今不明，发明者提出了分解Aβ蛋白块、消炎、进入神经细胞和各种蛋白质结合、影响肠道菌群等截然不同的解释。今年4月，美国FDA批准了971胶囊国际多中心的III期临床研究，期望能够补充验证该药物的有效性和安全性。
不明朗的效果和原理也让971的销售之路受阻，2020年参与医保谈判的971并未出现在医保名单中，具体原因绿谷药业并未做出解释。
即便如此，阿尔兹海默症药物研发热潮再次兴起已经是不争的事实，这是一场比赛，表面上，是一场中美齐发的竞速赛，但本质上是应对阿尔兹海默病的接力赛，从失败的上一棒接棒再出发，为了更多老人和“老年痴呆吧”里的那些失去希望的人儿们。
我是本文作者华北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。
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