CAR-T疗法，没有出口
这一年，不少CAR-T从业者都产生了一种行业发展被堵塞的感觉。
一方面，新的项目和药品在不断涌入：7月份，驯鹿生物申报的伊基奥仑赛注射液获批上市，成为国内第三款获批上市的CAR-T产品，适应症为多发性骨髓瘤。
上个月，合源生物的CAR-T产品纳基奥仑赛注射液的上市申请已获得药监局批准，定价99.9万元，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。至此，全球已有10款CAR-T产品。
而另一方面，市场支付端依然一筹莫展。
和前两年一样，今年复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，都申报了医保目录调整并进入了初审名单，但消失在了最终谈判中。
“进入初审只意味着药的临床效果比较好，但还没有经过专家测算和评审。其实大家都能猜到结局会是这样，因为医保局的底线其实就摆在那，一年30万的治疗费。但现在没人能做到这么低的价格。”CAR-T企业员工郑铎（化名）说道。
对于CAR-T产业来说，这种只有入口、没有出口的困境已经维持了一段时间，但在今年迅速从一种隐痛升级成一道创口。CAR-T作为行业内最烧钱的开发项目，在行业寒冬里被吹打得最猛。CAR-T能做的产品本身不多，“如果最核心的项目不顺利，那公司就会面临很大危机，没有什么试错空间。”一些海内外的Biotech大砍管线或直接倒闭，也致使做CDMO的药明生基在今年4月裁员关厂。
“已经上市的这5、6家公司，差不多就是中国最后能活下来的CAR-T公司了，后面的基本上没有什么机会了，”做CAR-T CXO的孟野（化名）悲观地预测。同时，他也透露：一家国内准一线CAR-T CXO公司，也将面临着和药明生基相似的命运，“过了年可能就开不下去了。”
放眼全球，CAR-T产业也在面临挑战，一方面，安全性正在被FDA质疑；另一方面，不是所有持有者商业化都进展顺利，吉利德旗下KITE最近正在大幅裁员。
周期性的融资困难总会过去，但长期的天花板难以打破。核心的问题是：CAR-T到底能不能有更低的价格，或者更多的患者？——其中任何一项如果能够突破，都足以养活这个产业。
一、市场天花板：定价VS规模
目前，所有已上市的CAR-T产品都是针对血液瘤的二三线治疗。经过筛选过后，这个患者群体每年的新增数量只有几万人。如果依然在比较狭窄的适应症中打转，CAR-T就必须降低价格。
以目前CAR-T运用比较成熟的适应症复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）为例：每年新增患者在一万人左右，适合二三线治疗的在1/3左右。这一范围的患者中位生存期极短，只有6.3个月左右，同时身体状况普遍较差，因此最终适合使用CAR-T产品的不到3000人。
R/R DLBCL销冠是吉利德的阿基仑赛， 它也在去年创下了CAR-T领域年销量15亿美元的记录——但这个数字，连全球药物年销量排行榜的前100名都挤不进去。而且吉利德方也承认，如今的增速不可持续：公司已将下一步的市场开发转向了较少患者的社区医院，这件事的性质类似于进军国内的基层市场，而这将是一场艰难的攻坚战。
如果血液瘤依然是CAR-T的主战场，那么企业只有两个选择：要么提线，要么降价。
历史上很多药的翻倍都是靠提线实现的，但对于血液瘤来说，前线的竞争实在过于激烈，有来那度胺、伊布替尼、达雷妥尤单抗这些超级大单品，先抛开临床试验开展难不说，对于患者来讲，一开始就用这种价格奇高的疗法，接受度也是一个问题。目前，进展较快的是单臂临床试验ZUMA-12，阿基仑赛被当作一线疗法用于治疗高危型DLBCL患者。
在目前公布的Ⅱ期数据来看，安全性问题依然是阿基仑赛晋升一线的最大绊脚石：临床过程中≥3级治疗中出现的不良事件发生率为81%——而这已经是CAR-T家族中最成熟的产品了。
CAR-T疗法所产生的细胞因子风暴和神经系统毒性风险，一直以来都困扰着行业。因为致死事件而被叫停的临床项目比比皆是。“CAR-T对病人的脏器功能要求还是比较高的。使用者多少有点以身试险的意思，不到不得已不会轻易用。”郑铎说道。CAR-T在血液瘤治疗中“最后一根稻草”的定位短期内不会改变。
安全性得不到质变式提升，提线遥遥无期，市场没法扩张，最后的竞争点只能落在价格上了。“在不进入医保的情况下，CAR-T在中国就是纯粹的市场化竞争。跟其他进入医保的药物相比，价格竞争肯定会更激烈，企业必须主动降价来吸引市场。” 孟野说道。
只是，该怎么降价也是一门学问。“CAR-T以价换量的曲线，和其他药品都很不一样。”郑铎认为，“其他任何药物，你定价比市场平均水平低1/3，都能看到很明显的市场收益。但CAR-T不一样：120万用不起，你降到90万也是用不起的。把价格抹掉一个零，才能卖得多。”
然而，CAR-T目前依旧采用单人定制化的疗法，细胞的提取、分离、诱导、扩增和回输是极其复杂而精密的过程，需要极大的厂房投入。同时，生产物料也很贵：其中，30剂次的病毒成本价大约为86.67万美元，平均到每位患者是2.89万美元。只要自体型还是CAR-T产业的主流，要在成本上抹掉一个零的可能性就微乎其微。
提线、降价，短期内都看不到什么希望。企业因此开始琢磨一些过渡方式。
比如，不少CAR-T产品都在尝试和地区惠民保合作，但是效果非常有限。惠民保的出险条件首先就比较严格，必须要通过一线治疗没有效果后，再使用CAR-T治疗才能够申请理赔。其次能不能开到CAR-T处方，完全看医生和医院的态度。
“总体来说医生都比较审慎，毕竟用药风险高。尤其是一些二线城市，就算当地惠民保囊括了CAR-T，但当地医院可能没有太多用药经验，所以开得非常少或者建议转诊。” 郑铎说。
二、临床的死循环
患者市场拓不出去，导致临床试验的价格降不下来，后续的新适应证的拓展也成了无米之炊，进而市场天花板难以打开——这是一个死循环。
据孟野介绍，目前CAR-T血液瘤的临床试验中，中国一个病人要200万，美国一个病人要100万美金，就是因为病人难找，这导致临床数据很难积累。同时，由于CAR-T的制造过程很长，临床实验中一些患者在接受治疗前就死于疾病进展，这也耽误了进度。
临床过程中的细胞制备成本也很高，有时候企业做着做着就没钱了，只能暂停管线。“如果把成本减个0，相当于能提高10倍的效率，你可以用同样的钱做10倍的病人，这样数据积累起来就快多了。”孟野说。
而临床开始前，招募和入组工作也颇有讲究。
“比如说临床Ⅰ期要做10个病人，必须得好好挑，让这10个病人都治好，肯定要挑上两年。有些公司没有经验，可能这个过程半年就做完了，但是最后只有5个病人数据能用，相当于失败了。其实大部分生物技术企业没有医学背景，他们不知道怎么制定招募条件，很多人力财力浪费在了这上面。”
根据孟野的观察，CAR-T拿到临床批件的成功率几乎是百分百，但能够做完Ⅰ期的不到10%。临床进展是企业融资的主要依据：第一个阶段，靠着实验室数据和PPT，企业可以拿到一笔启动资金投放临床。第二个阶段，企业做完临床Ⅰ期，如果数据有希望，能拿到一笔大钱做大规模临床。第三阶段，临床Ⅱ期开始，企业就开始为商业化合作做准备，这时也是最容易拿到合作款项的时期。
但现在大部分CAR-T企业熬不过临床Ⅰ期，“不会选病人，基本上治一个死一个，数据没法整。”做不完Ⅰ期的企业自然也拿不到后续比较大头的投资款和合作款，最终耽误临床效率，甚至威胁到公司的存续。
今年，因为Ⅰ期失败而改变整个公司命运的例子，在细胞治疗领域也不在少数。3月，Athenex在财报中披露，细胞疗法KUR-501在针对复发/难治性高危神经母细胞瘤（R/R HRNB）的Ⅰ期临床试验被FDA叫停。在试验中，一位患有偏肺病毒感染的患者在接受第五剂量输注的治疗后出现了细胞因子风暴和多克隆白细胞增多症，并在约3周后死亡。
这家已经成立20年的公司，很快在5月份申请破产并迎来资产清算，以偿还在临床过程中欠下的1.08亿美元债务。
6月，一名急性髓系白血病（AML）患者在接受2seventy的CAR-T细胞疗法SC-DARIC33的1期临床试验时死亡。被叫停后，公司很快进入资金紧张状态。公司宣布，将裁撤40%的工作岗位，节省出1.3亿美元以维持明后两年的开发计划。要知道，这还是一家有上市产品打底的CAR-T公司，第二季度公司产品在美销售额高达1.15亿美元。
今年同样被FDA暂停的，还有Arcellx用于复发或难治性多发性骨髓瘤（rrMM）的CART-ddBCMA的Ⅱ期试验。Arcellx透露，一位患者由于桥接疗法死亡。这款产品是Arcellx和吉利德共同开发，潜在里程碑付款总额高达39亿美金。
值得注意的是，这项临床试验里三重耐药和五重耐药患者的比例分别为100%和68%，比针对同类竞品、传奇生物的西达基奥仑赛的试验CARTITUDE-1高上不少。其中颇有一种打擂台的野性，Arcellx希望以治疗更难治的患者，来体现产品优势。但很明显，在安全性问题上，公司欠缺考量。
其实，在CAR-T领域，不止是临床，任何方面对财力、人力、管理的要求都比行业整体高上一级。即便在工厂，也是平均7个员工为一位患者做服务的，对生产人员、业务人员的技术背景要求非常之高。
毕竟，前沿的另一面，是产业上的不够成熟——这也是CAR-T目前所必需承受的成本和风险的代价。
三、实体瘤的“春天”还有多远？
就目前发展看来，留给CAR-T的出口不多。但依然有很多人选择留在或者来到这个游戏，正是因为前方摆着一个充满吸引力的大饼——实体瘤。
只要能解决实体瘤，上述的患者市场天花板就能向上抬升好几级。目前，国内有20多家公司布局实体瘤，但大部分依然处于早期开发阶段。如果说CAR-T血液瘤使用受限于成本和市场，那实体瘤还没有迈出研究阶段。其中，细胞因子风暴、抗原异质性、局部注射无法适应肿瘤转移等难题，还没有特别有效的解决方式出现。
国内进展较快的是科济药业。
去年3月，公司宣布其靶向Claudin18.2蛋白的CAR-T产品CT041进入确证性Ⅱ期临床试验，用以治疗晚期胃癌/食管胃结合部腺癌，并成为全球首个进入该阶段的实体瘤的 CAR-T候选产品。
根据此前公布的Ⅰ期结果，试验中并未出现3级及以上细胞因子风暴或神经毒性引发的不良事件。客观缓解率（ORR）达到48.6%，同时对于18例二线及以后的胃癌患者，ORR提升至 57.1%。
但对于这个不错的数据，孟野也表达了自己的担忧。“试验的样本量太小，病人都是精挑细选过的，把基本能治好的放到临床里。真的到了市场上，我估计效果会减弱好多。”
而像传奇这样的CAR-T公司，手握一款成功的血液瘤产品，未来的发展也只能聚焦在实体瘤上——在某种程度上来说，不是实体瘤开发需要CAR-T公司，而是CAR-T公司需要实体瘤开发来保证发展。因为CAR-T企业具有鲜明的Biotech属性，基本上不具备成长为Pharma的潜质，只能在一条专精之路上狂奔到底。
“很多其他领域的公司，如果产品卖得好，可能还会想自己盖盖厂房、搞搞销售渠道，但这个现象在CAR-T领域基本不可能发生。”孟野说。“就是因为CAR-T的早期、中期临床太烧钱了，比如传奇授权诺华，就是因为没法支持后端临床和销售渠道。”
而只要和这些跨国药企搭上线，公司的发展方向几乎成为定数，这是一把双刃剑。
以传奇和强生的合作为例：正是因为强生的运营，使得传奇自主研发的西达基奥仑赛成为首个海外上市的CAR-T产品，并取得了亮眼的市场表现；但同时，传奇即使商业化再成功，也不太可能增加管线多样性，或者快速扩充管线规模——强生对这家公司的话语权，决定了传奇在未来很长一段时间内，都会是一家只做CAR-T的Biotech。
在这个意义上，即使开发实体瘤失败率极高，对CAR-T企业而言却并不是一件坏事——因为和其他类型的药物不同，一家CAR-T Biotech的成功模式是通过卖管线或者被收购，药品能不能上市并不是它们要首先考虑的问题。
毕竟，只要“CAR-T有治疗实体瘤的潜质”这个概念还保鲜，市场总归会有MNC愿意去接这根产业的接力棒。
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：李昀，旧梦：编辑
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