首页 > 专业知识 > CAR-T天价之痛,IPSC来解?

CAR-T天价之痛,IPSC来解?

作为最前沿的免疫疗法,CAR-T被关注的不仅是疗效,还有价格。

海外动辄30万美金、40万美金,国内价格稍便宜,但也超过百万。目前,国内两款CAR-T产品定价均已公布,复星凯特的阿基仑赛注射液价格为120万元,药明巨诺的瑞基奥仑赛注射为129万元。

CAR-T疗法之所以定价高昂,与其产品特性有关。CAR-T疗法是一种高度个性化的治疗手段,针对每一个患者,CAR-T疗法都需要重复制备,并且制备周期较长,产出有限,因而成本高昂。

根据发表在《international journal of cancer》的一篇论文,鉴于CAR-T疗法的个性化性质,一个封闭的制造系统,一次只能生产单人份产品,每年只能生产18种批次。

平摊下来,单人份CAR-T细胞,生产成本约为78849美元。

高昂的生产成本,加上不菲的研发费用,注定了CAR-T疗法定价不会太便宜。

这也使得CAR-T疗法更多是出现在新闻中。毕竟在现实中,国内大多数患者很难负担得起。

对于药企而言,生产的药物患者用不起,卖不出去,再好的疗效也是空谈。越来越多人意识到,降低成本是CAR-T能走多远的关键。

CAR-T的个性化定制疗法使得成本降低并不容易,但如果能实现批量生产,CAR-T的降价空间自然会提升。

目前来看,IPSC(诱导性多能干细胞)技术,似乎有望让CAR-T细胞疗法实现批量生产,成为CAR-T疗法发展的助推器。

/ 01 /    难以下降的制备成本

PD-1之后,CAR-T正在免疫疗法领域掀起新革命。

与PD-1类似,CAR-T疗法也是一种治疗肿瘤的免疫疗法,只不过机制比PD-1更复杂,它需要人工改造免疫卫士T细胞,才能让T细胞们发挥抗肿瘤作用。

T细胞是免疫系统的强力杀伤武器,能够清除人体内的异常细胞,包括肿瘤细胞。但由于肿瘤细胞太狡猾,能够“伪装”自己,最终T细胞失去作用,导致人体产生肿瘤。

CAR-T疗法要做的,便是重新激活T细胞强大的战斗力。

CAR-T由CAR和T细胞两部分构成,其中CAR即肿瘤嵌合抗原受体,能够带领T细胞和肿瘤表面抗原结合。

不过,仅靠少数T细胞仍然难以对抗癌细胞,所以要在体外对T细胞加装导航CAR并进行扩增,形成一支T细胞军团,再输送回人体。在导航CAR的带领下,T细胞军团准确到达对抗肿瘤的前线,歼灭癌细胞。

当理论与实践相结合,CAR-T也展示出不俗的表现。

就拿CAR-T药物阿基仑赛来说,其临床研究ZUMA-1的随访结果显示:其对72%的既往治疗失败的晚期非霍奇金淋巴瘤患者有效。

其中,51%的患者实现了完全缓解,这意味着一半的晚期患者,接受阿基仑赛治疗后肿瘤全部消失了;21%的患者出现部分缓解,也就是五分之一的患者体内的肿瘤病灶缩小。

此外,ZUMA-1的长期随访结果显示,患者中位总生存期为25.8个月,也就是说超过半数患者生存期超两年,远远超过晚期患者6个月的生存期。

毫无疑问,阿基仑赛治疗延长了患者的生命。

即便如此,高昂的价格,让99%的患者望而却步。目前国内获批上市的两款CAR-T疗法,一针售价均在120万元左右。对于大多数家庭而言,这都是难以承受的巨额费用。

为什么CAR-T疗法价格如此昂贵?原因在于生产成本太高。

CAR-T疗法的生产过程极为复杂,需要先从患者外周血中取出T细胞,通过离心去除粒细胞集落刺激因子;其次通过带有对CAR结构编码质粒的病毒载体转染;最后体外扩增、纯化,检测CAR-T细胞的质量合格后,才能注射到患者体内。

这一过程较为复杂,生产周期较长。CAR-T细胞制备所需的时间是两周左右,Yescarta需要16-18天,诺华的Kymriah为22-29天。

更为关键的是,这种疗法很难产生规模效应。每个人的自体免疫细胞并不完全相同,所以CAR-T疗法对患者进行治疗时,均需要在患者自体细胞上进行改造。

所以,不同患者在使用CAR-T疗法时,医生对T细胞的改造,以及制备流程,都会存在些许变动。这也导致,整个CAR-T生产过程中,单次只能生产1人份。

上文提及,CAR-T细胞制备周期较长,在难以规模化的情况下,产出极为有限。

根据发表在《international journal of cancer》的一篇论文,一个封闭制造系统的最大产能为每年18个批次,也即是18人份。

考虑到较高的设备投入,以及不菲的原材料费用,算下来CAR-T疗法的单次生产成本约为78849美元,即复杂又昂贵。 

难以实现规模化生产,注定了生产成本很难下降。

占据成本大头的是慢病毒包装质粒,每次生产需要28889美元,占比达到62%。

这也是可以取巧的地方,换用更便宜原料即可。但即便将慢病毒换成价格仅为其1/3的质粒,生产成本仍需33000欧元(约合44309美元)。

很显然,在难以规模化的情况下,CAR-T疗法的生产成本很难下降到“可观”的程度。这需要另寻出路。

/ 02 /    规模化生产的可能

尽管疗效突出,但CAR-T药物上市后的增长并没有想象中的可观。

诺华财报显示,2020年,Kymriah的全球销售额为4.74亿美元;2021年,Kymriah的全球销售额为5.87亿美元,同比增长24%,未进入到诺华销售前20强产品之中。

越来越多的人意识到,降低成本是CAR-T疗法能走多远的关键。但个性化治疗、定制化生产,极大限制了CAR-T成本的下降。

安信证券表示,考虑到CAR-T疗法作为量身定制的个性化药品,从细胞的采集运输到整个技术后台的培养、储备、质量控制等都有非常高的要求,短期内其制备成本难以大幅度压缩,预计复星凯特的阿基仑赛大幅降价进入医保的可能性较低。

既然个性化定制生产让CAR-T的天价之痛无解,那批量生产是否大幅能降低成本呢?随着技术的发展,IPSC(诱导性多能干细胞)让我们看到了这种可能。

大家都知道,人的起源就是一个小小的胚胎干细胞,它可分化为人体细胞中的任何一种。而IPSC则可以说是人造的胚胎干细胞。

IPSC可以直接从体细胞产生,体细胞指的是具有分化功能的细胞,例如血细胞、皮肤细胞或骨细胞。通过向体细胞中导入特定基因或特定基因产物,使体细胞改变为IPSC。

同胚胎干细胞一样,IPCS也可以分化成具有不同功能的细胞,例如,分化为人体卫士T细胞。而且,由于IPSC具有无限复制能力,所以这样得到的T细胞,能够成为CAR-T疗法中T细胞的来源。

具体来说,IPSC衍生的CAR-T疗法的过程有三步。

第一步,通过对IPSC进行基因工程改造,筛选并保存能够扩增并且分化为T细胞的IPSC细胞系。

第二步,通过CRISPR/ Cas9技术靶向敲除诱导多能干细胞来源的T细胞(T-IPSC)上的HLA(人类白细胞抗原)抗原。

最后,利用基因工程技术给T-IPSC加入一个能识别肿瘤细胞的抗原受体。

这些IPSC细胞系经过基因工程的改造,分化生成的T细胞不会导致患者的免疫排斥反应。在需要时,它们可以被扩增,成为“通用型”T细胞疗法。

和普通的CAR-T相比,T-IPSC的优点在于可通用性,即你能用他也能用,不需要在针对每个患者都重新提取T细胞进行改造。通过提前从健康供体中获得细胞,有望一次制造出可供治疗数百人的CAR-T疗法,随需随用,这自然能够降低CAR-T生产成本。

据《cells》一篇文章测算,按照当前的cGMP(药品生产管理规范)要求,生产同种异体IPSC生成的细胞产品大约需要1万到2万美元。与自体方法7.88万美元的成本比较,同种异体IPSC细胞疗法在成本方面的优势尽显。

从时间成本来看,由于不需要提取患者T细胞,异体CAR-T可以做到储备现货,患者可以得到及时的治疗。

看上去,IPSC能够降低CAR-T的生产成本和时间成本。

另外,理论上,IPSC能够通过基因编辑加强CAR-T的杀伤力。根据《Nature》发布的一篇论文,用CRISPR/Cas9技术将CD19特异性CAR插入TRAC基因位点,能够获得均一的CAR表达,增强T细胞效力。

不过,在临床试验中,IPSC衍生的CAR-NK还未展现出超越CAR-T的效果。对于T-IPSC效果能否超越CAR-T,还需要更多的临床试验才能得出结论。

/ 03 /    IPSC战火开始燃起

近两年来,IPSC热度逐渐升高,海外不少药企开始布局IPSC。

2020年4月,强生旗下杨森公司以5000万美元的预付款和5000万美元的股权投资,及高达30亿美元的里程碑金额,与Fate Therapeutics达成合作,共同开发和商业化IPSC衍生的CAR-NK、CAR-T细胞治疗候选产品。

2022年1月10日,百时美施贵宝支付1亿美元预付款、5000万美元股权投资,以及超过30亿美元的里程碑金额,与Century Therapeutics达成合作,共同开发基于IPSC的NK细胞疗法或T细胞疗法。

国内企业也不甘落后,艾尔普生物、霍德生物、士泽生物等企业已经布局IPSC。不过,目前国内药企的产品研发进度仍处于早期阶段,还没有一款进入注册临床试验的IPSC来源细胞治疗产品。

IPSC技术的发展虽还处于早期,但绝对是一项足以影响免疫疗法发展的革命性发现,它的潜力也不仅仅在于CAR-T。

CAR-NK也是多家公司开发的方向。从IPSC细胞分化生成NK细胞,与生成T细胞相比更容易,分化方案也更成熟。并且,异体的NK细胞不会产生移植物抗宿主病,因此具有更好的安全性。

在临床试验中,CAR-NK已经初步证实了异体细胞疗法的可行性。

2021年8月19日,Fate Therapeutics公布了基于IPSC分化的NK细胞疗法,针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的FT596的1期临床中期数据。

在使用剂量超过9000万细胞的14名患者中,有10人(71%)获得了客观缓解,其中7人(50%)获得了完全疗效。

具体来看,在此前未接受CD19的CAR-T疗法治疗的10位患者中,有8人(80%)获得客观缓解;在接受过CD19 CAR-T治疗的4名患者中,2人(50%)获得完全缓解。

可以看到,就算对于接受过CAR-T治疗的患者,CAR-NK也仍然起效。并且,FT596临床表现出良好的耐受性,未发现剂量限制毒性、免疫效应细胞相关神经毒性。

除了细胞疗法,IPSC还可以应用于神经遗传性疾病、心脏疾病、糖尿病、器官移植等等。总之,IPSC再次展示了生物科技的无限可能。

然而,从理论到实践,IPSC还有很长的路要走。例如,如何确保生成的T细胞能够与天然T细胞有着相同的抗肿瘤潜力,如何减少未分化的IPSC导致恶性转化的风险等等。

机遇总是与挑战相伴。期待未来随着技术的不断突破,IPSC为我们带来更多的惊喜。

相关推荐

CAR-T天价之痛,IPSC来解?
36氪首发 | 当基因编辑遇上细胞免疫,CAR-T疗法企业「茂行科技」获数千万元天使+轮融资
奔走相告,我国首款CAR-T终于来了
36氪首发 | 干细胞新疗法瞄准帕金森病,「士泽生物」完成近亿元Pre-A轮融资
36氪首发|新一代干细胞治疗新锐,「士泽生物」公开已完成数千万元天使轮融资
推进iPSC细胞治疗产品临床试验,「霍德生物」完成数亿元B轮融资
36氪首发 | 布局iPSC细胞疗法,「艾尔普」​获数亿元C轮融资
专注iPSC诱导多能干细胞技术,「艾尔普」完成5000万A+轮融资
36氪首发 |「霍德生物」完成近亿元A++轮融资,扩大iPSC细胞治疗产品平台及推进脑卒中临床
知料 | 划时代的细胞疗法上市,还隐藏着爆发力极强的行业机会

网址: CAR-T天价之痛,IPSC来解? http://m.xishuta.com/zhidaoview23955.html

所属分类:创业投资