病毒vs细胞：一场持续40亿年的战争
编者按：本文来自微信公众号 腾讯深网 （ID：qqshenwang），36氪经授权发布。
作者 | 李越
编辑 | 康晓
“一切生物学问题的答案，最终都要到细胞中去寻找。因为所有的生物都是，或曾经是，一个细胞。”
——E.B.Wilson, The Cell in Development and Heredity, 1925
大自然中，千姿百态的动物、植物和微生物构成了奇妙的生命世界，它们生殖繁衍，延绵不息，形成了波澜壮阔的生命长河。然而，“生命是什么”是一个自人类存在就一直在探索的问题。
1677年，列文•胡克用制作的显微镜第一次看到了完整的活细胞，人类对于生命的探索开始进入微观世界。1838年，德国人施莱登和施旺基于显微观察提出19 世纪最重大的自然科学发现——细胞学说，自然发生说宣告破产，“神创论”开始受到挑战。随着后人不断探索，人们发现生物体的一切生命现象，如生长、发育、繁殖、遗传、分化、变异、代谢和应激等都是细胞活动的体现。
不幸的是，“一切生物学法则皆有例外”。20世纪早期，病毒的发现让至高无上的“细胞学说”走下神坛。细胞学说认为细胞是一切生命活动的基本结构和功能单位，病毒并没有被直接定义为生命,却能通过感染细胞表现出基本生命特征。
在共进化理论中曾提及，地球生命在初始期（40亿年前）便出现分化，朝着两种截然不同的方向发展。一种变得更复杂，变成细胞，最终进化成我们这样的有机体。另一种则保持最简单的构造，例如病毒，利用细胞为自己服务，进行自我复制。
即便在今天，这场病毒对决细胞的战争，无时无刻不在人类体内上演，而你我却不知情。这些无情的微型机器通过杀害细胞而繁殖，在细胞内部也有一整套机制在不断消灭病毒。这场战争可以追溯到四十亿年前的战争改变了细胞进化的原有路线，也改变了人类的进化历程，至今仍在进行。
2020年的年首，我们原有的生活节奏再次被一种“新型冠状病毒”按下暂停键。正因为此，我们开始集体审视一个不曾熟悉的微观世界。
认识细胞
人的生命开始于一个细胞（受精卵），随着不断分化和分裂最终获得40万亿—60万亿个细胞。这些细胞是生命的基本单位，它们分属不同的族群，构成了我们的大脑、肌肉、器官和身体每一部位。
每一个细胞表面之下，都含藏了一个比科幻小说更为离奇的世界。在这个世界里，数十亿微型机器，每时每刻都在各司其职，相互协作。
蛋白质是这个奇妙世界里的工人，有些是支撑细胞的内部骨架，骨架会根据受力的改变不断调整，赋予细胞形状和坚韧度。细胞内部的活动并非一片游离状态，杂乱无章。充当“搬运工”的马达蛋白利用细胞骨架为公路，将养料，化学物及生命必需物运送到需要的地方。
线粒体是这个世界的“发电厂”，能自由漂移，其内部有个每分钟旋转一千多次的涡轮，给数十亿“化学电池”（ATP）充电。我们做的每件事， 每一次心跳，每一个动作，每一次思考，都是靠这些“发电厂”充电的“电池”来提供能量。
这世界里的一切都在按照一个精妙无比的计划行事，而这计划被珍藏在每个细胞的中心深处——细胞核。细胞核就像一个“指挥中心”，里面有用来指导生命运作的“司令官”——DNA。
DNA是一种链状物质，有特殊功能的片段被定义为基因。每个基因都是一条如何合成蛋白质的指令，DNA呈现双螺旋结构，内部含有超过两万条的指令。正是这些指令在指示细胞该在何时制造何物，该怎样组建细胞及至整个人体。每个细胞内含有约一米八长的DNA，如果把人体内所有的DNA连成直线，可在地球月球之间折上几千个来回。
细胞核如果想准确发号“作战计划”，首先需要一个“密码专员1”（转录酶）来拟定并加密“司令官”的“作战指令”，它们在DNA上来往，将细胞核想要表达的基因转变为细胞能理解的指令——mRNA。一旦转录完成，这些指令会被运出细胞核，然后在“密码专员2”（核糖体）的翻译下精确执行“作战命令”，即合成蛋白质。
在细胞里，资源会被反复利用。没有用的蛋白质会被标记和回收，然后由“粉碎机”（蛋白酶）嚼开，用以构建新蛋白质。
在人体内，每个细胞都属于一个特定的细胞群区（大脑、肌肉、器官），需要不断地交流互动。有些蛋白质碎块会被不停地被运到细胞表面，它们将在这里接受“检察官”（体内免疫系统的守护者：白细胞）的视察。
这些“巡逻士兵”会检查蛋白质碎块，并判断是否有坏损或感染的迹象。细胞内的系统听取细胞核的指挥，永不停歇地执行着细胞核发出的指令。
但当细胞遭受病毒的轰炸，一切都会发生改变。
病毒入侵
作为人体免疫系统的第一道防线，皮肤虽然能够抵挡绝大部分病毒的入侵，却也有致命的弱点，那就是通往外界的开放通道——嘴巴、鼻子和眼睛。我们会触碰物体，会摸嘴唇，揉眼睛，擦鼻子，借此病毒得以入侵，一旦进来了，就难以驱逐。
这支“外来大军”，通过喷嚏传播，被吸入我们体内。病毒的结构比细胞要简单得多，概括起来便是蛋白质衣壳包裹着遗传物质，其遗传物质则有DNA和RNA两种。以腺病毒为例，下文将讲述一个病毒侵入人体的完整过程。
这种DNA病毒设计精良，每个病毒都像一个“间谍分子”，他们只有一个目标，那就是突破细胞的重重防线，入侵细胞核并控制整个细胞执行自己的命令。
病毒侵入人体的本意并不是为了杀死人类，而是为了繁衍。人类之所以能够战胜病毒，一方面得益于人体免疫系统不断强化，另一方面得益于侵入人体的病毒在不断向着低毒性进化。
但并非每一种病毒都足够“聪明”，比如谈之色变的埃博拉病毒和MERS便是以高致死率著称。无论病毒是否对宿主表达充分的敬意，我们的免疫系统都要做好充分的准备。
当病毒接近细胞时，它们将会受到第一重抵抗——抗体。这种Y形蛋白会特异性识别外来入侵者，它们在细胞之间来回巡逻，监控是否有病毒，一旦识别出入侵者，抗体会将自己紧锁于病毒的“盔甲”上，将它们连环镣铐，使它们变成专门吞噬外侵者的白细胞的盘中餐。
但当人体接触的病毒是细胞前所未见，体液中的抗体也就无能为力，病毒能迅速通过这层防线抵达细胞表面。即便身体迅速做出免疫应答，也会有部分病毒冲破防线。
在细胞表面，它们遇到了下一道阻碍——细胞膜，即细胞的皮肤。细胞表面十分复杂，有成百上千的受体蛋白，他们从细胞表面伸出发挥着“智能锁”似的功能，其中一些会将信息从细胞外传递到细胞内，其他一些则可将整个货物运进去。大分子若想进入细胞，则需要一把特制的蛋白钥匙。
这套精密的系统防止有害分子进入细胞内部，但是经过数十亿年的进化，病毒演变出了自己的“钥匙”，那就镶在突出的纤维尾部。随着越来越多的病毒抵达细胞表面，“钥匙”与“锁”产生了结合的机会。就这样，病毒大军潜入了细胞内部。
这支入侵病毒大军中的每个成员，都携带了足以摧毁细胞的致命武器，它的蛋白质衣壳含藏多层伪装，仍然留有几手骗术。然而细胞仍然拥有强大的防御系统来阻止这群杀戮机器。
细胞接收到的所有物质，都会被送到一个叫核内体的分拣站，核内体对传入物质进行加工，并决定将它们运往细胞的哪个部位，此过程的第一步就是将它们分解。
核内体内部呈现酸性，能将大分子营养分解为小分子，从而便于细胞对其的运输的利用。当酸侵蚀掉病毒的衣壳，病毒开始被分解，这本应是腺病毒的末日，但是这也是病毒逃离计划的一部分，病毒纤维首先被分解开，但它们的瓦解释放出一种隐藏于内部的特殊蛋白质，会将自己粘附于分拣站内壁并将壁膜撕开，释放病毒。
但并不是所有病毒都能逃脱，许多病毒因为被众多抗体粘附，衣壳无法分解，逃离蛋白质也就无法释放，而是被直接酸蚀。而逃离的病毒此时便朝着最终目的地——细胞核进发。
虽然病毒离目标只有五微米，但是距成功还有十万八千里，对于九成的病毒而言，入侵到此为止。它们将无助地在细胞内游荡，虽然它们身处细胞内部繁忙活动的范围里，这些无自动力的入侵者无法自行移动，它们也无法利用细胞内游动的发电厂——线粒体所产生的能量。
细胞膜之下，大量的马达蛋白，即分子搬运工，正等着运输核内体加工好的营养物。在这场历时数亿年的军备竞赛中，病毒已进化出能依附于马达蛋白的精确结构。一旦与马达蛋白结合，病毒就开始利用线粒体产生的能量。
细胞核居于每个细胞的中心，它拥有一个属于自己的世界，这个世界的入口由完全不同的通道掌控。在核膜表面，蛋白触角搜寻着分子并将其拉入核孔中，数十亿条化学信号和指令透过这些通道在DNA和细胞之间相互传递。
而病毒衣壳上仍有伪造的通行证，触角将其锁定，但病毒过大往往无法直接进入。这时的马达蛋白本以为遇到障碍于是将病毒向反方向拉动，病毒就这样被撕裂。
这看似病毒的劫难，却让病毒内部的DNA得以露出穿过核孔，现在这个“间谍”被带入了细胞的“司令部”。
劫持细胞
由于细胞核无法区分自身DNA与病毒DNA，它们开始盲目地将病毒的遗传编码转录成执行指令，与此同时也绘制出了自我毁灭的蓝图。
指令被送往细胞核外，核糖体遵照指示开始建造病毒蛋白。这些功能分子，正是建造病毒大军所需的材料。所有建造军队的材料，又被送回到细胞核内部，准备开工。
当使命即将完成时，病毒把注意力转向了细胞的DNA，停止任何不需要的程序。病毒已将细胞完全控制，但细胞反攻还有最后一线希望，在细胞正常运作被停止前。它利用最后的时间向外界发送了一个信息，他将一个包含病毒碎片的囊泡送往细胞膜，并将病毒碎片运送出细胞，发出已被攻克的警告。假如这个信号被巡逻的白细胞发现，它们会将被感染的细胞，连同其内部的病毒大军一起消灭。但如果没被发现，病毒将会扩散，感染所有细胞。
随着正常给养的停止，细胞开始衰败，仅有的活动就是在细胞核内制造新的病毒大军，并为病毒配备入侵细胞的钥匙。最后的组件，也就是致命的病毒DNA，经由强大的马达蛋白，注入每一个病毒内。
曾经的细胞控制中心细胞核则成为了上万病毒大军的避风港。但在病毒开始攻城略地之前，还需要再攻克两重障碍，坚韧的核膜和细胞膜。
此时细胞核外的核糖体在病毒指示下，开始制造破坏性蛋白，第一种破坏蛋白被释放到衰败的细胞中攻击细胞骨架。失去骨架的支撑，细胞开始塌陷，此时，病毒将注意力转向核膜，并释放出第二种破坏蛋白——病毒死亡蛋白。它钻入核膜，并将其削弱，此时的细胞核再也无法容纳激增的病毒，细胞核之外已是一片废墟。
至此，细胞已回天之力，病毒像洪水般地涌向周围的组织，攻击临近的细胞，并将感染扩散到全身，对这个细胞来说，战役已结束。但真正的战争才刚刚打响，当病毒还在细胞内部忙碌时，抗体已完成改造并重返战场，它们装上了新的受体——为敌人量身定制的封锁武器。然而，即使抗体数量庞大，仍然无法阻止所有病毒。细胞垂死之际发出的信号引来了巨型白细胞向被侵略的细胞聚集，吞噬逃逸的病毒。
为保万无一失，白细胞会吞噬附近所有可能被感染的细胞，与此同时，周围的健康细胞也做出最伟大的牺牲，毁灭自己，以阻止病毒的传播，只有到了这个阶段，我们才会意识到发生在自己体内的战役，加速的血流，将更多在白细胞送抵战场，导致鼻部组织充血红肿，我们感觉到的鼻塞实际上正是人体猛烈攻击病毒的迹象。
一旦被一种病毒感染过，能制造对付该病毒抗体在白细胞将永远保留在骨髓中，如果您再次感染同种病毒，免疫系统会知道如何应对，知道应制造哪种抗体，并可以迅速做出反应，免去你病痛之苦。
依靠团队合作，人体免疫系统终于制止了病毒感染的扩散。
硬币的另一面
在同病毒长久的交战中，人类进化出越来越强的免疫系统，其本意是更好地抵抗外来入侵，但是强大的免疫系统也会反噬人类自身。
当免疫系统对抗病原体时，白细胞分泌的细胞因子会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞因子也会激活更多的白细胞，被激活的白细胞则会产生更多的细胞因子。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的白细胞，无差别攻击健康细胞的情况会愈演愈烈。
而这也正是1918年西班牙流感、2003年SARS事件、2009年墨西哥H1N1流感以及H5N1流感致死的真正原因。“新冠状病毒”的致死原理亦是如此，随着肺部炎症反应的增强，体液越来越多地聚集在肺部，造成呼吸困难。另一方面，运送白细胞的血液也在肺部大量聚集，随着血管膨胀最终会产生休克性死亡。
在这次肺炎疫情中，免疫力强的人能够在病毒入侵初期便能利用免疫系统将病毒彻底驱除。如果初期驱赶不成功，过强的免疫力在免疫后期会反噬其身。免疫力越强的人对病毒的免疫应答越强烈，越容易造成细胞因子风暴，短时间内免疫细胞被大量释放，集中在肺部，大量免疫细胞穿透血管壁造成器官出血。最后，还未等到病毒感染全身细胞，人体的强免疫力已经把自己杀死。
所以，在这次肺炎疫情中很多人前几天状态都还不错，但后面情况迅速恶化。只有免疫力与病毒达到一个很好的平衡才能控制病情，再逐步驱除。
采用激素治疗病毒的方案，其原理便是抑制整个免疫反应过程中的过激反应，这种治疗方案往往带有副作用。
2月7日，著名医学期刊《柳叶刀》发表文章，提倡避免使用激素治疗新冠肺炎，弊大于利。文中提到，糖皮质激素对于病毒是把“双刃剑”，一方面其可以减轻肺部炎症反应，有利于改善缺氧、呼吸窘迫症状，另一方面会抑制机体免疫功能，可能导致病毒播撒，这些病毒和其他感染通常会威胁生命。
2月13日，国家卫健委就“新冠肺炎治疗是否会像SARS一样留后遗症”一问做出回应称：“新冠肺炎治疗中对于激素的使用特别谨慎，不会像当年治疗SARS那样用量偏大，不会有激素带来的后遗症。”
最常见的病毒
每个人都曾经得过流感，却很少有人知道这种最常见的病毒在全球每年都会造成数十万人死亡。
1918年的流感是所有大流行中最厉害的一次。这种新的流感病毒1918年7月在北欧出现，正好是第一次世界大战刚刚结束的时候，士兵纷纷返国的时候开始有人病倒了，他们和一大堆人一起挤在运输船上，为病毒传播提供了最好的演化机会。
病毒开始在西部战线部队间传播，然后开始散步到世界各地。医院人满为患，死的人太多太快，只好采用集体掩埋。这是人类当时无法控制的东西，无法分离病原体，没有疫苗，没有免疫血清，没有药物，甚至连病毒是什么都不知道。
很多国家在这次流感中失去了人口的一大部分，疫情高峰时期，仅费城在一个星期内就有四千五百人死于流感。
流感病毒表面有很多像刺一样地伸出来的表面蛋白，它们看起来就像棒棒糖。其中两种主要的表面蛋白是病毒有杀伤力的部分，一种叫做红血球凝集素，能让病毒进入想感染的细胞，另一种蛋白质叫做神经胺糖酸甘酵素，可以让复制出来的新病毒离开细胞。在现实生活中，人们利用H和N简称两种蛋白并命名病毒。
在流感病毒中，甲型流感病毒最容易发生变异，其亚型则被人们称之为“禽流感”。目前甲型流感病毒H和N抗原分为许多亚型，H有18个亚型，N有11个亚型，所有也就有了上文中所说的H1N1和H5N1。
我们已知的流感病毒最先都是来自野鸟，这些鸟是流感的保原体。其中有些是候鸟，流感病毒不断在鸟群间传播，却很少对鸟有什么影响。
但当这些野生水鸟的病毒离开野鸟保原体，进入其他没有关联的宿主，事情就发生了本质的变化。这种四处流窜，适应不同宿主的能力让病毒有了很大的生物优势，但也让他们变得难以控制。它们跳跃感染不同的物种，突变、重组、交换小小的遗传片段，最终感染人类并制造出前所未见的全新流感病毒。
曾经很长一段时间，人类都以为鸡流感病毒不会传染给人。
1997年5月，香港，人类第一次发现流感病毒可以直接从家禽传染给人，而且很致命。一个三岁小男孩生病了，随后病情恶化，五天后就过世，当时的医生并没有诊断出死因，却从男孩体内分离出流感病毒，人们尝试辨别后发现那不是人类的流感病毒，而是H5N1禽流感病毒。卫生官员通过取样发现香港几乎所有的活体家禽市场都有H5N1病毒，随着新增病例越来越多，香港最终决定宰杀了几乎所有的活鸡。
当大家都以为下一波流感还会来自鸡，结果却在2009年美国墨西哥出现了感染人类的猪流感。
人们通过对病毒进行基因定发现这是一种H1N1猪流感病毒。这种病毒在全世界夺走了二十万到四十万的生命，墨西哥甲型 H1N1 流感疫情也被世界卫生组织列为“国际关注的突发公共卫生事件”。
随着病毒流串全球，甲型 H1N1 流感病毒的毒性也在减弱，最终消失，但更多的威胁还在隐藏当中。这些案例无疑给人类再次敲响了警钟，我们日常接触到动物的地方都可能会出现流感，遍及世界各地的家禽养殖场和养猪厂，让流感变成致命疾病的可能性永远都存在。
世卫组织每年要在日内瓦组织两次会议，决定下一季度流感疫苗的组成。
在全球，约有140个国家实验室设立的目标是通过鸟类的血液或粪便采集的方式搜集流感病毒，它们往往能代表着在人群中传播的病毒，而且是最新的。疫苗的制作往往需要提前六个月决定，他们需要做的工作是准确预测六个月后，数千种病毒株中的哪一种最有可能在人群中传播，并制作疫苗。
如果看过去十多年的结果，有些疫苗的效力只有百分之十，有些则达到了百分之六十。虽然不理想，却也已经能把感染流感的人数减半了，虽不是最好的疫苗，却是我们唯一可以用来预防流感扩散的武器。
被彻底攻克的天花
扑灭天花是目前公共卫生领域最大的胜利，世卫组织的天花根除计划，是二十世纪医学最让人震惊和感动的故事。
在疫苗问世前，天花曾是人类最大的杀手。这种病毒杀死的人可能比历史上所有战争加起来还多。曾经，人的一生感染天花的几率高达三分之一，就算大难不死，也不算幸运。
除了古埃及法老拉美西斯五世之外，俄罗斯皇帝彼得二世及彼得三世均为天花患者，美国总统华盛顿、杰克逊和林肯也都患上过天花。在中国，顺治皇帝和同治皇帝均感染天花，而康熙皇帝幼年感染天花后痊愈。
这种病毒由患者咳嗽或说话时从嘴里喷出来的小水滴扩散传播，任何吸入这些小水滴的人就有可能引发致命的感染。病毒入侵后的潜伏期大概有十四天，期间患者没有任何症状，随后便开始出现发烧并开始起红疹，这些红疹会变成水泡和脓包，感染程度轻微的患者大概只有十几处病灶，但是重症患者全身都是，一旦移动身体便会开始流血。
1796年，在乡下行医的爱德华·金纳发现日常接触牛乳房的挤奶女工似乎不会得天花，他大胆推论牛痘可能会保护人类不会让我们得天花，随后他却做了一个让人大惊失色的实验。金纳找了一位八岁男孩，把牛痘的脓液刮进男孩的手臂，男孩的身上起了一些水泡，病了两天便出现好转，紧接着他试着让男孩感染天花，所幸那孩子最终没有得天花。
两年后，金纳发表了他的报告，很快就流传开来，3年后美国总统杰弗逊接种了疫苗。在他在写给金纳的信中提到了一句：这种疫苗会让天花在世上绝迹。
二十世纪中叶，天花在欧美国家走入历史，但世界的其他地方还有数百万人死于天花。科学家很清楚，天花永远会有境外移入的病例，除非在全球绝迹。
在1958年的世界卫生大会，俄国人提议扑灭天花，最终由美国人牵头负责，一场关乎数亿人口的计划就这样开始了。1979年10月26日，世界卫生组织正式宣布天花在全球绝迹。
诺贝尔奖得主乔舒亚莱德伯格博士曾说：“最后获胜的一定是病毒。”但是以天花来说，人类已经赢了。天花病毒之外，细胞还面临着诸多病毒周而复始的入侵。细胞vs病毒，这场已经持续了四十亿年的战争势必也将长期演化下去。
这场永不停歇的军备竞赛使我们进化，如果没有和宿敌之间的殊死战斗，我们也不会进化成今天的样子。
而这些杀不死人类的病毒，都将使人类变得更加强大。
参考资料：
[1]纪录片，人体奥妙之细胞暗战
[2]纪录片，隐形杀手
[3]柳叶刀，临床不支持糖皮质激素治疗新冠状病毒肺损伤
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