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国产阿尔茨海默病新药获批，但攻克AD之路依旧漫长

晰数塔互联网快讯
2019-11-05 07:00

近日，国家药监局官网发布公告，有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊(GV-971)上市，该药物由上海绿谷制药有限公司、中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所联合研发，商品名九期一® 。

据悉，甘露特钠胶囊即将于11月7日投产，并于12月29日前将把药物铺到全国的渠道；从明年起，将进行上市后研究。浦东新区提供了40亩地用于产业化，今年内动工，若三年能够完成建设，可以满足200万患者用药的销售。

九期一®

其实在此之前，全球范围内都只有5款延缓病情的药物获批上市，且效果都不明显，仅可轻度改善患者的认知功能；另外，自2002年开始，已经17年没有新药上市，期间有86个药物被终止。虽然存在药理不明确、试验数据存疑等方面的争议，但九期一®的获批，可以说是填补了17年来抗阿尔茨海默病（AD）领域无新药上市的空白。

国产阿尔茨海默病新药获批，但攻克AD之路依旧漫长

美国FDA批准的AD治疗药物（八点健闻制图）

屡战屡败、屡败屡战的AD新药研发

阿尔茨海默症(Alzheimer disease，以下简称AD)，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍，是一种中枢神经系统变性病。

一直以来，人类对抗AD新药都有着极其强烈的临床需求。AD全球约有5000万患者，且呈爆发性增长，预计到2050年将达到1.5亿人。据统计，每3秒钟，全球就有1人被确诊罹患AD。在我国，阿尔茨海默病患者已超过千万，居世界首位。

国产阿尔茨海默病新药获批，但攻克AD之路依旧漫长

美国一项调查显示：照料病人花费时间很长很持久，60%以上的家属及护理人员受到极大的情绪变化及精神压力的影响，其中1/3得了抑郁症。照顾阿尔兹海默病病人所有的付出对照料者自身的健康，工作，收入及家庭财务都有负面影响。据估计，2018年全球社会AD相关成本为1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元——其中关联这万亿级的抗AD新药市场。

可以预计，任何一款有效药物都有成长为重磅炸弹药（年销售额超过10亿美元）的可能。至今，全球药企已经投入上千亿美元进行研发。

火热背后，其实绝大多数AD新药研究都翻车了，甚至于被称为“制药界的珠穆朗玛峰”。有数据显示，1998年-2017年间，全球有146个阿尔茨海默症药物在临床研发中心遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。即便是像辉瑞、礼来、罗氏......它们各家虽然都有着悠久历史和既往辉煌且卓越的产品，但面对AD，仍“束手无策”。

以礼来公司的solanezumab为例，做了3个三期最终还是失败，40周的时候还有改善的效果，但到80周时发现无效；今年上半年，百健（Biogen）与合作伙伴卫材(Eisai)宣布，由于Aducanumab研发失败，他们将放弃大部分的阿尔茨海默病研发项目，直接导致百健股价暴跌26%，市值损失超过150亿美元。

关于失败原因，首先，阿尔兹海默症的发病机制目前也没有能够得到广泛认可的理论。Aβ毒性、Tau蛋白过度磷酸化、基因突变、神经递质耗竭、胆碱能神经损伤、自由基损伤、免疫炎症损害等都被认为与AD发病有关。另外，AD是一种慢性病，任何临床试验都需要坚持好多年才能看到结果。此外，该疾病目前没有合适的动物模型，所有临床试验最终都得在人类志愿者身上做，且患者群体不具有同质性，在现有新药研发体制下，没有太多企业能吃得消这带来的成本。

即便如此，由于市场的巨大空白和社会老龄化的压力，即使研发困难重重，关于抗阿尔兹海默症新药的探索和巨额的资金投入仍在继续。

根据clinicaltrials.gov的注册数据，罗氏、百健、杨森、礼来、武田等巨头的身影依旧还在；此外，今年阿卡迪亚制药仍在进行第三阶段HARMONY试验，评估Pimavanserin治疗与痴呆相关精神病相关的幻觉和妄想症的疗效和安全性；Denali也与赛诺菲合作，进行DNL747阿尔茨海默病临床Ⅰb期试验。

新药研发这么难，那还能做什么？

不过无论如何，AD目前还是处于“缺医少药”’状态，且各类药物有效性、可重复性低下，只能缓解症状，无法根除其诱因，且存在较大副作用和依赖性，譬如引起胃肠道恶心、呕吐症状等，以至于很多患者根本“无药可治”。

既然如此，那应对AD还有别的办法吗？

回溯AD的治疗手段，最开始被引入的AD疗法其实不是药物治疗，而是一种被称为怀旧疗法的方法，即通过心理暗示的方式对患者进行治疗。临床研究发现，怀旧疗法能有效治疗轻中度老年痴呆患者的淡漠和抑郁情绪。

基于怀旧疗法的产品目前已在市面上出现，譬如美国Smart Brain Aging公司推出了类似于怀旧疗法的虚拟线上产品Brain U Online，可在线为用户提供超过20000个各种认知技能相关的以处理速度、记忆力和注意力为核心的练习内容。不过，这一疗法对已表现出严重AD症状的患者显得乏力。

围绕着AD的治疗，除了创新药和数字疗法，还有医疗器械领域。譬如韩国初创企业Ybrain推出了一款用于治疗AD的智能头带，它内置了传感器，通过发出2毫安的电子信号刺激大脑活动，患者每天使用30分钟，便可有效缓解老年痴呆症的症状。另外，去年8月，Dthera Sciences旗下DTHR-ALZ获得了FDA授予的突破性设备认定，用于缓解阿兹海默病类神经认知障碍的激动和抑郁症状。

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目前，干细胞治疗在AD的临床前模型中也显示出很好的应用前景，但仍需进一步的研究。此外，阿尔茨海默病疫苗也传出好声音。今年6月，新墨西哥州立大学（UNM）研制出的是可减轻纯Tau蛋白聚集病理的额颞叶痴呆（FTD）动物模型rTg4510（不是AD动物模型）。不过，研究人员也承认，人类AD疫苗的成功研制可能至少还需要十年。

近年来，外科也开始尝试使用脑深部电刺激（DBS）的手术方法治疗AD，现已经取得了初步的临床效果，不过仍处于非常初期的试验阶段，走向临床应用尚待时日。

缺医少药，预知成应对AD的最好方式

概括言之，虽然AD疾病治疗探索屡屡取得新成绩，但至今为止，我们仍不能谈“治愈”，还是应寄希望于及早的发现以延缓发病进程。换句话说，现阶段，提早预防和早期诊断是人类与阿尔兹海默病抗争的最有效方式。

那如何做到提早预防呢？复旦大学附属华山医院西院西院神经内科郁金泰教授公开表示，AD也要实行三级预防策略，在认知正常并没有病理表现时，可进行初级预防；在认知正常/轻度异常并有病理生理学生物标记改变阶段，可实施二级预防。

预防手段取决于诊断结果，因此早期发现对老年痴呆的防控意义重大。不过，目前在诊断方面，临床痛点依旧明显。长期以来，AD检测主要采用腰椎穿刺提取脑脊液的方式，对Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白进行检测，它需要事先注射麻药，腰穿后还会引起神经剧痛，且价格昂贵，难以被广大患者所接受（可类比肠镜检查）。

国产阿尔茨海默病新药获批，但攻克AD之路依旧漫长

腰椎穿刺提取脑脊液（图源：东方IC）

至于早期诊断，现行的手段主要有四种，包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）。与其它疾病早诊面临同样的问题，因设备昂贵、合格医生精确，上述手段也无法做到普及。

不过近几年，AI技术开始介入AD早筛，相应产品也在医院落地。像英国的Avalon AI利用深度学习技术开发计算机医学影像诊断工具，有效预测准确率已经达到了75％；国内也有雅森科技、妞诺科技、铱硙医疗、脑医生等企业在此展开布局，且陆续有产品问世。它们不仅能免去患者有创检测之苦，还能在短时间内生成量化结果，提高筛查效率。

在分子诊断层面，亦不断有成果落地，比较常见的是质谱技术（豪思生物）和基因测序领域的应用；新的方法也不断被探索出来，譬如2019年3月，IBM澳大利亚研究团队宣布开发了一种替代脊髓液测试AD的方法，该方法通过机器学习进行血液测试，从而判断脊髓液中淀粉样蛋白β斑块的含量，准确率达77％；2019年8月，华盛顿大学医学院的研究者研究出一种通过血液测试诊断AD的方法，可早于通过大脑扫描的方式好几年就发现AD，等等。