是智商税还是真有效？马斯克亲身尝试了这款网红药
本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：周叶斌（美国阿拉巴马大学伯明翰分校博士），头图来自：视觉中国
减肥针爆红已有一段时间，在马斯克等名人的推波助澜之下，甚至出现了一针难求的现象，网上也充斥着一针瘦十斤的说法。这些减肥针都是指GLP-1类似物（又称GLP-1受体激活剂），但这类药物种类不少，同一个药针对糖尿病或减肥还有不同名称，具体减肥作用上也多有误解，今天的文章就来详细解读一下马斯克站台的减肥针的科学原理。
一、减肥针的降糖前生
市面上的减肥针是人体分泌的天然激素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）——的类似物。GLP-1由肠道细胞分泌，是一种30或31个氨基酸构成的短肽，受体广泛存在于人体。GLP-1与不同组织器官上的GLP-1受体结合，能产生各种调节代谢的作用。
在药物研发中，GLP-1最早被注意到的作用是能刺激胰腺分泌胰岛素，同时抑制与胰岛素对着干的胰高血糖素的产生。这种作用对于Ⅱ型糖尿病来说就是“天选”。当人体血糖增高时会分泌胰岛素来降低血糖含量，最终将血糖维持在一个稳定水平。可是面对长期高血糖的压力时，身体就赶不上趟了——分泌的胰岛素不够用；或者身体对胰岛素也“疲”了——看见胰岛素后的降糖反应不再敏锐。这会使人体无法维持正常的血糖水平，也就是Ⅱ型糖尿病的根源。
GLP-1对胰岛素和胰高血糖素的一拉一压，刚好是Ⅱ型糖尿病患者的福音，属于治疗糖尿病的好苗子。可是天然的GLP-1在人体内很不稳定，半衰期很短，没法直接做药——无论当针打当药吃，都不可能长时间稳定血糖。
这就让现代医药研发有了大展身手的机会，多家药企利用类似GLP-1的结构，但改善稳定性等特征，做出的多个能起GLP-1作用的药物，也就是GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。这些药物对Ⅱ型糖尿病取得了良好的治疗效果。另外，GLP-1RA类药物比较新，售价比二甲双胍等早就过了专利期的老药贵很多，近几年成了糖尿病药物市场最赚钱的买卖，多个产品被戏称为“糖王”。
二、GLP-1RA还能减重
GLP-1RA类药物能像现在这么火，绝不是老实本分地守在Ⅱ型糖尿病这一亩三分地上的结果——如今大家热议的可是减肥针，不是降糖针。
那GLP-1RA怎么就又成了减肥利器呢？Ⅱ型糖尿病属于代谢类疾病（Ⅰ型糖尿病属于自身免疫疾病），往往与肥胖、缺乏运动等因素相关。因此，Ⅱ型糖尿病药物的临床试验招募到的受试者往往还是肥胖症患者，这让降糖类药物在观察“减肥”上成了“顺道”的事。
不过这可不是说降糖药就必然能减肥，实际上很多糖尿病药物会增肥。像胰岛素的使用会导致增重。原因是胰岛素降低血糖，被排挤出血液的糖总要找个去处啊，一个出路就是变成脂肪存起来（胰岛素在代谢上本身就能促进糖到脂肪的转变），这要不增重都没天理了。曾经被广泛使用的一类Ⅱ型糖尿病药物——磺酰脲类药物——也有增重作用，平均每个患者增重4-5斤。至于Ⅱ型糖尿病的一线药二甲双胍，对体重的作用属于中规中矩：不增重，但减重作用在不同研究中不一致，有的根本没有，有的看到一点作用也比较轻微。
可GLP-1RA类药物和以往的降糖药大不相同。我们说了GLP-1的受体分布于全身，而GLP-1与不同组织上的受体结合，产生的效果不同。在胰腺能促进胰岛素分泌；到了脑部会抑制食欲；到了胃部会抑制胃部排空。后面两个机制都能减少热量摄入，不能帮你迈开腿，好歹能让你不想张嘴，这就为GLP-1RA类药物减重奠定了机制基础。
在Ⅱ型糖尿病的临床试验里，多个GLP-1RA药物也不负所望，服药组与对照组比出现了不同程度的减重效果。像如今大火的减肥针司美格鲁肽，在一个受试者平均基线体重约99.3千克的Ⅱ型糖尿病临床试验里，每周使用1mg的剂量，40周后平均减重5.7千克。
三、为何GLP-1RA里出了减肥明星
多个GLP-1RA药物在Ⅱ型糖尿病的临床试验里展现出减重作用，像司美格鲁肽这样的，还一下减个十来斤，这让一些医生开始超标签（即超出获批的药物适应症）将部分GLP-1RA用于帮人减肥或控制体重。不过，一些GLP-1RA今天能转变为减肥针，还不止是因为它能降糖。
别看号称能减肥的保健品、营养品多如牛毛，像普洱茶最火那阵也是打着刮油的旗号。可正儿八经能明确减肥的药物非常难做，基本是个新药研发坟地。这一方面是由于做出有效性不容易，另一方面是因为减肥药的安全标准非常高。
肥胖，包含有心血管疾病、糖尿病等多种疾病的高危因子，连一些癌症在肥胖的人群里发病率都更高。可问题是，面临多种疾病风险不代表肥胖者的“胖”是病。一个肥胖的人也可以很健康，没什么特别急迫的危险疾病需要治疗。因此，正儿八经的减肥药，即，仅仅治疗肥胖的药物，近乎于在健康人群里使用的药物，安全系数必须非常高。减肥药的历史上还出现过fen-phen（芬氟拉明/芬特明）这种上市后因为毒性问题下架的恶性事件，药企和监管机构都是高度谨慎。
现在大家看GLP-1RA类药物，关注点都是这类药物减肥多厉害，其实药企敢把这类药物当减肥药开发，FDA等监管机构敢批，不可忽视的一点是这类药物的安全性是惊人的出色。
降糖药一般需要担心一个副作用：低血糖。用胰岛素治疗糖尿病的人往往会在身边备点糖果巧克力，就是为了应对万一发生低血糖的情况。GLP-1RA类药物很牛的一点是单独使用没有低血糖风险。别看GLP-1是促进胰岛素分泌，可是这只有在体内血糖过高时才会发生，即GLP-1RA的降糖作用取决于血糖浓度，浓度不高，血糖不降，避开了导致低血糖的可能性。
前面提到的减肥药fen-phen下架是因为它具有心血管毒性。而糖尿病药物研发史上也发生过有的噻唑烷二酮类药物上市后发现可能增加心血管疾病风险的先例。也是考虑到噻唑烷二酮类药物的问题，FDA在2008年直接给降糖药下了一道限令：新的糖尿病药不仅要显示能降糖，而且要有临床试验证明没有增加心血管疾病风险。
为什么FDA会对降糖药下这一狠手？因为高血糖最大的危害之一就是增加心血管疾病风险，因此降糖的首要目的就是降低心血管疾病的威胁。如果降糖药会增加心血管疾病风险，那服药还有什么意义呢？这也就是为什么FDA极为重视降糖药增加心血管风险的原因。
这就等于说2008年后，糖尿病药物得做完一个心血管疾病的临床试验才能在美国上市，这个试验要求的受试者人数远远高于确认降糖作用的临床试验，耗时也更久。很多药企因为降糖药的研发难度陡增而减少相关投入（2020年FDA更新了相关规定，不再单纯苛责心血管风险验证），可另一方面，这种吹毛求疵也让后来上市的降糖药牛（安全）得一塌糊涂。比如GLP-1RA类药物，不仅因为FDA的相关规定排除了心血管毒性，实际上还在糖尿病患者中展现了降低心血管疾病风险的保护作用。
总结一下，GLP-1RA是明确了在糖尿病患者中有心血管保护作用，单独使用连低血糖风险都没有的降糖药。因为有如此好的安全性基础，这类药物减重的作用才能被单独拿出来，用于减肥方向上的研发。
四、转战减肥一鸣惊人
减肥难，这几乎没人有异议，可做个有效的减肥药的难度，一点都不比减肥低。一个使用比较多的减肥药奥利司他（orlistat），作为一种脂肪酶抑制剂，可以抑制对脂肪的吸收，在多个临床试验验证下来，使用一年，受试者也就比对照组减重了2-3千克。要知道减肥药的受试者往往BMI是30以上，体重100千克属于平均水平，2-3千克说实在属于拿放大镜才能看得到的区别。
医学上有个“具有临床意义的减重”标准：减重5%。5%看上去不多，可却是诸多减肥药在锻炼、饮食控制加成下，仍无法在大多数肥胖症患者身上逾越的高山。
GLP-1RA本身安全性很好，而在Ⅱ型糖尿病的临床试验里，不少受试者还获赠了显著的减重效果。因此，一些减重更出挑的GLP-1RA药物就开始被送上减肥的战场——直接招募没有Ⅱ型糖尿病的肥胖症患者做临床试验，看看不管糖尿病，就当减肥药用好使不。
最早开始检验减肥效果的是利拉鲁肽（liraglutide），结果一鸣惊人。2009年发表于《柳叶刀》的一项临床试验显示，BMI30-40的受试者，在均有锻炼与饮食控制的背景下，每天注射1.2/1.8/2.4/3.0毫克的利拉鲁肽（不同组别），20周时平均减重4.8/5.5/6.3/7.2千克，对比之下，安慰剂仅减重2.8千克，前面提到的奥利司他则减重4.1千克。
而且达到临床意义的减重——即减重5%——的受试者比例，安慰剂组是30%，奥利司他是44%，3mg利拉鲁肽是多少？76%！
这些是用药20周的数据，后来的研究在更长的时间范围里显示了利拉鲁肽的减重能力。一项超过3000人（基线平均体重约106千克）的临床试验跟踪56周（超过一年），显示62.3%的3mg利拉鲁肽使用者减重超过5%，减重超10%的达33.9%，平均减重9.2%。
凭借惊人的减肥效果和良好的安全性，2014年，FDA批准了利拉鲁肽用于帮助肥胖症患者减轻或控制体重，这也是市场上第一个减肥针。（注：利拉鲁肽原研药在中国2011年批准用于糖尿病，仅比FDA晚了一年，但国内至今没批肥胖的适应症；原研药2017年开始进入医保，专利已过期；今年3月30日国内第一个利拉鲁肽的生物类似药获批，有意思的是最近在原研药没有减肥适应症的情况下，这个生物类似药批了减肥适应症）
别看利拉鲁肽把奥利司他等减肥药前辈们摁在地板上摩擦，比起后来的新一代GLP-1RA药物来说，它的效果都不算个事儿。如今的网红减肥针司美格鲁肽，在研究减肥作用的三期临床试验里，68周，平均减重幅度14.9%，减重超过5%的受试者占比超80%，有30.9%的受试者减重幅度超过了20%。
这还没完。利拉鲁肽与司美格鲁肽都是诺和诺德公司研发的，GLP-1RA领域还有一家药企也是地位显赫——礼来公司。2022年7月，礼来公布了自己的新一代GLP-1RA药物替西帕肽（tirzepatide）治疗肥胖症的三期临床试验结果，三个剂量，5mg，10mg与15mg，72周的跟踪时间，基线体重约105千克，平均减重幅度分别为15%，19.5%与20.9%——这是往平均20%奔去了。
胃旁路手术等减肥手术获得的减重效果也不过是1-2年内平均减重25-30%。替西帕肽高剂量组里超过三分之一的受试者减重幅度超过25%，已经堪比减肥手术。
替西帕肽和司美格鲁肽这些前辈们不太一样，是双激动剂，不仅是GLP-1的类似物，还与另一种激素GIP类似。这个药目前FDA仅批准用于糖尿病，但应该今年就会批准用于肥胖症治疗。
读到这里，很多人可能巴不得自己也去打上一针，不求减个20%，减个5%也是好的。怀着这种想法的朋友上网一查可能就傻眼了，好像有好多个减肥针，利拉鲁肽、司美格鲁肽，这些到底如何区分？就算是选最火的司美格鲁肽防止出错，也会发现有好几个不同的牌子与剂量。原理上简简单单的GLP-1RA药物，怎么到了现实世界变得如此繁复？到底谁才是减肥针？且听下回分解。
参考资料：1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html4.https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.0410225.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：周叶斌
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