长新冠患者的基因表达，可能乱了套
本文来自微信公众号：世界科学 （ID：World-Science），编译：哔普星人，题图来自：视觉中国
人类与病毒的纠缠不知从何而起，亦不知至何而终。可知的是，这种持续不绝的博弈微调着我们的免疫系统，也推动病毒更新迭代。
已知一些DNA病毒能改变染色质折叠，抑制免疫基因，使细胞更易被感染。不过科学家一直不清楚RNA病毒，例如SARS-CoV-2，有无类似本领。
2023年3月23日，一项发表于《自然-微生物学》杂志的新研究揭示了新冠病毒对染色质的重塑，并推断由此产生的基因表达变化是感染者免疫失调的原因。这项工作可能从另一个层面，为长新冠成因提供了见解。
搅乱染色体分区
论文作者团队用SARS-CoV-2感染了培养的人类肺细胞，并借助Hi-C技术（高通量染色体构象捕获技术）分析染色质三维结构。
这里需要介绍一下染色质的层次结构。我们知道细胞核DNA本身长度很大，完全展开可达2米，因此要藏身核内，就必然高度折叠；同时，它们也不断地发生着运动变化。
从最微观、最底部的视角看染色质，它的结构组成就是DNA双螺旋。随着观察尺度变大，我们能看到DNA缠绕组蛋白而成的核小体、核小体彼此连接形成的核小体链、核小体链通过螺旋形成的染色质纤维……
DNA缠绕组蛋白形成核小体
当尺度足够开阔，且有Hi-C这样的先进技术加持时，我们就能观察到染色质高级结构，包括“区室”（compartments）、“域”（domains）、“环”（loops）等。这些更大尺度上的高级结构，构成细胞核中各种生物学过程的全新调控层次。染色质的区室结构分两种类型：
A区室和B区室；A包含转录活跃的基因，而B则包含倾向于沉默的基因。
论文通信作者、美国得克萨斯大学健康科学中心的生物化学家李文博表示：“A室和B室就像染色质的阳与阴，二者因各自的化学特性只能分立，不可混合。每个区室里的DNA弯曲折叠成结构域，使基因与调控序列对齐。”
李文博等人的观察结果显示：
感染非活性SARS-CoV-2或其他类型冠状病毒的细胞所含染色质，其A、B区室泾渭分明、结构井然。
但对于感染了活性SARS-CoV-2的肺细胞，其A、B区室的染色质竟失去各自特点，相互混合在了一起。
操纵免疫基因表达
经过进一步探索，研究团队发现，混乱区域包含着通常会在病毒感染时被激活的基因，例如编码干扰素的基因。
综上，我们可以说，SARS-CoV-2一定程度上干扰、搅乱了免疫基因。而这种扰乱或可解释此前的一项研究结果：
新冠患者即使对其他病毒产生了强烈免疫反应，也只能释放很少的干扰素用于抵抗SARS-CoV-2。
李文博说道：“染色质变化是另一种未被重视的感染机制，让我们从另一层面思考病毒如何应对细胞防御。”
此外，如果仔细观察每个染色体区室，会发现一些区域失去了形状。对于未感染的健康细胞来说，会有黏连蛋白环绕每个结构域，形成紧密环状结构，从而使每个基因都靠近激活区域。但受SARS-CoV-2感染细胞里的黏附蛋白被耗尽，结构域折叠太过稀松，无法进行转录激活。
这可能是SARS-CoV-2操纵免疫基因表达的另一种方式。
那么，新冠病毒具体怎样重塑染色质呢？
表观遗传变化是长新冠的分子基础？
一种可能的机制是表观遗传变化。
如前文所述，核内DNA通过缠绕组蛋白形成核小体。组蛋白有多种类型，一个核小体包含2个组蛋白H2A、2个组蛋白H2B、2个组蛋白H3以及2个组蛋白H4。组蛋白结构有修饰，其中许多修饰都能影响基因的转录活性。
H3K27Ac，即组蛋白H3上第27位赖氨酸残基发生乙酰化，是一种常见修饰，且能影响转录活性。而受SARS-CoV-2感染的细胞的H3K27Ac缺少1个乙酰基。这一表观遗传变化似乎能抑制邻近基因。
根据过往研究，H3K27Ac的损耗与前文所述的“A/B区室失去各自身份特性”相关。值得一提的是，最近的另一项研究发现，SARS-CoV-2利用宿主细胞合成的一种蛋白质能通过模仿宿主的组蛋白来阻止乙酰化。
组蛋白修饰的改变可以持续存在，尤其是在比许多类型细胞都更长寿的肺细胞里。因此，上述表观遗传变化可能就是长新冠的分子基础。后续工作有望为开发长新冠疗法奠定基础。
哥伦比亚大学生物物理学家玛丽安娜·扎日茨卡（Marianna Zazhytska）表示，科学家现在开始了解各种长新冠症状背后的机制，我们需要开展更多探索，验证在单个细胞系内检测到的变化，是否也会发生于多种细胞类型相互作用的生物体内。
资料来源：COVID-19 Infections May Reshape Genetic Landscape
本文来自微信公众号：世界科学 （ID：World-Science），编译：哔普星人
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