猪器官移植：“二师兄”会成为人类的救世主吗？
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编者按：据悉，每天都有20人死于器官移植的等待之中，数据显示美国目前有11.3万多人在等待移植手术，而2018年全年只有36528例移植手术，每年等待移植的人越来越多，远远超过了可用器官的数量。但科技的进步为这一难题的解决提供了一丝希望，经过基因改造的猪可能将会助力人类书写医学成就的新篇章。本文译自medium，文章作者Emily Mullin，原文标题Surgeons Transplanted Living Pig Skin Onto Humans for the First Time。
图片来源：Minipigs/Wikimedia Commons
马萨诸塞州Grafton是位于Boston以西约40英里的一个小镇，镇上有一家无病原体机构，主要负责通过基因工程培育出为人类提供皮肤的实验用迷你猪。
这些迷你猪的皮肤看起来与人类的皮肤非常相似，被称为异种皮肤（Xeno-Skin）。为了加快愈合过程，马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital）的外科医生们会将把这些猪的皮肤移植到一小群烧伤患者身上。这是美国食品和药物管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）批准的第一个将活体动物组织用于人体的实验，这是将动物体内生长的整个器官移植给需要它们的人的必要步骤，这一过程被称为异种移植（xenotransplantation）。
众所周知，对这些器官的需求非常迫切。每天都有20人死于器官移植的等待之中。据政府数据显示，美国目前有11.3万多人在等待移植手术，而2018年全年只有36528例移植手术。故而每年等待移植的人越来越多，远远超过了可用器官的数量。几十年来，研究人员一直将动物供体作为缓解这一慢性短缺的方法之一，但是来自动物的器官移植常常失败。
可以说，总部位于Boston的生物技术公司XenoTherapeutics开发的异种皮肤前景广阔。到目前为止，一名患者已经接受了经过基因改造的猪皮肤移植，另有五名烧伤患者正在等待接受移植。这些皮肤只是暂时移植到人体上，一旦病人的皮肤长出来就会被移除。参与试验的医生说，供体组织似乎正在愈合，同时接受移植的人体皮肤也在愈合，这一过程中也没有出现排斥反应，比如引发免疫反应或传播动物病毒——这两个问题是异种移植面临的主要问题。XenoTherapeutics公司的首席执行官aul Holzer向OneZero表示：“我们正在向着完全复制用于严重和大面积烧伤的护理标准的皮肤这一目标前进。”
一般情况下，严重的二度和三度烧伤会用同种异体或人类尸体的皮肤来治疗。同种异体移植有助于保护伤口不受感染，防止体液从体内流失，促进病人皮肤的重新生长。马萨诸塞州总医院整形外科医生、曾担任XenoTherapeutics公司董事会主席的Curtis Cetrulo博士表示：“皮肤是世上万物的重要屏障。作为人类，我们就像是一袋液体，而我们的皮肤就像是一个塑料袋一样。”
由于人类死亡后皮肤还能存活一段时间，这就是为什么它能在人和猪身上保存下来并移植给病人的原因了。但和其他器官一样，尸体皮肤价格昂贵，而且因为没有足够的供体，很难从国家皮肤库获得。皮肤库有严格的标准，不能接受癌症或艾滋病毒和肝炎等病毒感染的捐赠者的皮肤，因为这些疾病有可能传播给移植受者。一些皮肤库对皮肤捐献者的年龄也有限制。
Holzer表示，当缺乏尸体皮肤的时候——尤其是在战场和发展中国家——猪的皮肤可能是一种替代选择。猪和其他动物的皮肤已经被用来做伤口敷料，但这些皮肤已经经过了化学处理，是干燥的皮肤，所以在这些皮肤中已经不存在存活的细胞了。“它基本上就像是一块皮革，” Cetrulo表示，“它是死皮肤，是加工过的皮肤。”
而异种皮肤是由活的组织构成的，目的是促进血液流动或血管的生长，这是帮助抵抗感染的愈合过程中的一个关键步骤。第一名患者接受了一块5×5厘米的异种皮肤，但随后的患者将接受更大面积的移植。在第一名患者接受移植5天后，外科医生移除了移植皮肤，代之以取自患者大腿的永久性移植物。目前患者正在康复中，有望很快恢复工作。
从长期来看，暂时将猪的皮肤移植到烧伤部位要比把猪的器官移植到人体内简单得多，但加州大学洛杉矶分校（UCLA）的心肺移植外科医生Abbas Ardehali博士（（他没有参与异种皮肤移植试验））表示，从安全角度来看，暂时将猪的皮肤移植到烧伤部位颇具意义。“我认为这种方法的好处是，即使出现最坏的情况，比如猪皮肤失效之类的，你可以从头再来。而不是说像心脏或肺移植这样的大手术，一旦失效的话是要出人命的。”
科学家们长期以来一直试图将动物器官移植到人类身上，而Xeno-Skin就是其中最新的一项实验。20世纪60年代，美国外科医生Keith Reemtsma曾将黑猩猩的肾脏移植到人类身上，但这项试验失败了，因为这些器官出现了排斥反应或感染。1984年，一名被称为“Baby Fae”的婴儿接受了一只狒狒的心脏移植手术，但在一个月内死亡。
虽然类人猿和猴子是我们的近亲，但科学家现在认为猪是人类器官的理想提供者。原因在很大程度上是因为：首先，猪的器官只需要几个月就能长到合适的大小，而猴子则需要10到15年。另外，猪的器官也更接近人类的器官。与此同时，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）已经终止了对黑猩猩的研究。科学家们认为，公众可能会在道德上更接受使用猪作为器官捐赠者而不是猴子，因为公众已经习惯了猪在农业领域的角色了。
然而，猪和人之间的生物学差异使得移植排斥也成为了困扰科学家们的一大难题，现阶段科学家们致力于利用基因工程来解决这一难题。上世纪90年代，马萨诸塞州总医院的David Sachs博士利用基因工程技术，消除了在猪体内发现的一种名为alpha-gal的分子，这种分子会引发人体的免疫系统反应。这一单一的基因修改可能使人体不再排斥面积较小的以及临时的猪皮肤移植。但是为了确保整个移植器官能够在人体内存活多年，研究人员可能需要对猪的基因组进行更多的改变，并为接受移植者开发新的免疫抑制药物。
2016年，由Muhammad Mohiuddin博士领导的美国国立卫生研究院的研究人员报告称，他们在狒狒体内移植了转基因猪的心脏，平均存活时间超过了一年。其中有一只狒狒活了两年半多，打破了此前从猪到灵长类动物心脏移植的记录。
基因编辑工具CRISPR也使修改动物以进行异种移植变得更加容易。2017年，一家名为eGenesis的创业公司宣布，它们已经成功移除一组只在猪身上发现的病毒，这些病毒长期以来被认为会导致人类在接受猪类器官移植时出现感染风险。猪的内生性逆转录病毒（PERVs）被认为是阻碍向人类器官移植的另一个主要“拦路虎”，尽管没有人因为移植而发生PERV感染，但目前实验室研究对此还没有定论。
哥伦比亚大学（Columbia University）转化免疫学中心主任Megan Sykes博士表示：“目前大多数异种移植界的人士都声称风险是可控的。食品和药物管理局批准这项试验的事实也反映了这种想法。”
和它们的“前辈们”一样，用于异种皮肤研究的猪首先也要通过基因工程来防止出现移植排斥反应。但要看到第一例猪器官移植到人体内可能还需要数年时间。
“我们必须确保皮肤或其他非致命性组织的移植取得成功才行，”Ardehali表示，“接下来我们可以试试肾脏，因为如果肾脏衰竭了，患者还可以靠透析活命，但如果心脏或肺衰竭了，恐怕神也救不了你。”
但是，即使技术问题得到了解决，说服公众接受猪器官移植也可能是一个非常大的难题。Mohiuddin现在是马里兰大学（University of Maryland）医学院心脏移植项目的主任，他表示，尽管异种移植的前景广阔，潜力也很大，但是改变公众的看法可能是一个长期的过程。
Mohiuddin表示：“如果你告诉别人，‘我们想把猪的心脏植入你体内’，可能会引起轩然大波。如果试验成功，就为其他类型的移植铺平道路，如肾脏、心脏、肺或肝脏。”
器官异种移植的最初用途之一可能是所谓的桥式移植，在这种移植中，患者需要一个器官来维持一段时间的生命，比如几周甚至几个月，直到他们能够从人类捐赠者那里获得更为合适的器官。Mohiuddin说：“但我相信，一旦我们有了理想的猪供体，而且它们提供的器官能存活更长的时间，我们就不需要更换新的人类器官了。”
与此同时，XenoTherapeutics公司也在培育转基因猪的神经，这些神经可以移植到因车祸、跌倒或其他原因受伤而神经受损的人身上。该公司希望在2020年开始对这种方法进行临床试验。
Ardehali表示，在未来5到10年内，需要器官移植的人依然不太可能选择移植猪的心脏或肺，但他确实认为这一情况正变得越来越近。
他说：“我们多年来一直保持着极大的热情，但它的确还没有成为现实。我们是否在书写人类医学史上的新篇章？我不知道，但它其实需要信念的重大飞跃。”
译者：喜汤
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