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增加先天胎儿畸形风险，中药不该被带上“安全滤镜”

晰数塔互联网快讯
2023-05-17 15:26

出品丨虎嗅科技组

作者丨苏北佛楼蜜

编辑丨陈伊凡

题图丨视觉中国

出于历史原因，对比于西药，国人通常会对中药成分自带一份“安全滤镜”。但对处于妊娠期的准妈妈们而言，中药对胎儿来说并非完全“无公害”。

尽管医学界认为很多常用药对胎儿是安全的，但美国食品药品管理局（the Food and Drug Administration）估计，有10%甚至更高比例的出生缺陷是母亲在怀孕时服用了药物的结果。整个社会似乎都忘了“是药三分毒”的道理。

最近，一项基于真实世界数据的研究发现，在妊娠早期和孕前半年内使用中草药都会增加先天畸形的风险。同时，首次明确了“鸡血藤”这一中药成分导致胎儿心脏畸形之间存在关联。

药物致畸的警钟朝着中药敲响。

药物致畸的“前世今生”

医学界对药物导致婴儿畸形产生关注的历史代价是极其惨痛的，它始于一场臭名昭著的医疗事件。

1953年，瑞士诺华制药（Novatis）的前身 Ciba 药厂为了开发新型抗菌药合成了沙利度胺，但结果显示其并无抗菌作用，却有镇定作用，因此Ciba并未再做进一步研发。

随后，德国的格兰泰公司（Grunenthal）接棒，着力研究沙利度胺的镇静催眠作用，并发现其能有效的抑制孕妇晨吐。

1957年，格兰泰集团打着“无毒副作用”的旗号将“反应停”（通用名沙利度胺，化学名肽胺哌啶酮）率先推向欧洲市场，一经上市就获得市场巨大反响，不到一年时间，“反应停”在日本、澳大利亚、新西兰、加拿大以及非洲、拉丁美洲等共计46个国家风靡一时，不计其数的孕妇使用该药物缓解妊娠反应。然而，风潮背后正隐藏着噩梦。

二十世纪六十年代，临床医生陆续发现新生儿的畸形比率异常升高，这些畸形儿多表现为四肢畸形，手和脚直接长在躯干上，形似海豹，故称为“海豹肢畸形”，即 “海豹儿（seals children，如下图）”。

不久，“海豹儿”相继在英国、澳大利亚、加拿大、日本，以及巴西等其它国家出现，畸形种类包括无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。自此，不断攀升的畸形儿出生率引起了医学界的广泛重视，“反应停”的副作用也逐渐浮出水面。

1961年，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在《柳叶刀》杂志上发表文章，指出“反应停”可致婴儿畸形，造成婴儿四肢短小，形如海豹。

同年，格兰泰停止生产“反应停”，并开始陆续召回此药。然而，药物可以停产，但它给无数家庭带来的伤痛却是永无止境且不可逆转的。

自此，受害国家先后制定了药物生殖毒性的检测方案，各地又先后发现许多新老药物对胎儿的毒性影响，例如，将在胚胎发育期间药物引起的胚胎死亡、畸形、胎儿生长迟缓与功能不全，以及神经、免疫、内分泌和酶系统受到损伤等视为药物的胚胎毒性。

传统观念多认为，中药的毒副作用小，与西药相比相对安全，但随着国内外中药不良反应报道逐年增加，中药的安全性问题渐受重视。最新的研究表明，中草药同样可能会对胎儿造成伤害，甚至导致先天性畸形。

中医古书《诸病源候论》（隋 ·巢元方 610年）有云：“非其节而有其气，一气之至无人不伤，长少虽殊，病皆相似者，多夹于毒。任（妊）娠遇之，重者伤胎也 ”。

以上论述表明，中医对胎毒有着明确的概念，中医所云“胎毒”即胎中受毒的总称，例如，胎黄（新生儿黄疸）就是胎毒的一种表现。

《中华人民共和国药典》就明确了这一概念，并收录了部分种类的中药，即“妊娠禁用和慎用”药物名录。

所谓“妊娠禁忌中药 ”是指对妊娠母体及胎儿能够产生不利影响的一些中药。早在《神农本草经》就有“堕胎药”的记载。明代李时珍《本草纲目》最先把“妊娠禁忌中药”的名词正式订入序例，并在妊娠禁忌中药的纲目下载有妊娠禁忌中药87种，成为中医药理论的一个重要组成部分。

目前所报道的许多中药生殖毒性研究是围绕妊娠禁忌进行的, 如芫花、半夏、僵蚕、水蛭和红花等多种中药的生殖毒性已被现代实验所证实。一些在临床上不常见的中止妊娠作用的妊娠禁忌药毒性也通过现代生殖毒性研究得到了验证。

但迄今为止，中药对胎儿发育影响的研究数据很少，尽管在动物实验中发现了部分药物的生殖毒性，但仍需要临床研究来证实其与临床的相关性。

首次多中心试验研究公布

4月19日，北欧妇产科学联合会的杂志《斯堪的纳维亚妇产科学报》（AOGS）上发表了一篇《母亲中药暴露与先天性畸形风险：一项多中心前瞻性队列研究》，利用真实世界的数据，展开了一项历时3年，对全国12省23家三甲医院的1万7千多名孕妇进行的跟踪调查发现：在妊娠早期和孕前半年内使用中草药都会增加先天畸形的风险。

这是首次关于中药暴露与先天畸形风险关系的大型队列研究。

研究人员从2017年8月到2020年8月，在12省23所三级医院招募的孕妇队列，在进行妊娠11-13周胎儿畸形超声筛查前，收集了孕早期疾病与治疗药物使用等资料，包含了围孕期和孕早期中药使用。

随后，通过随访获取其婴儿畸形情况，来探索孕前及孕早期超声筛查与药物暴露对胎儿不良结局的影响。

1万7千多名孕妇被分为三个组：不使用药物，只使用西药和使用过含中药治疗。调查数据显示，扣除962名后期失访的孕产妇，1万6千多名孕产妇中，共有273名婴儿至少患有一种先天畸形，先天畸形总患病率1.63%，即每千名婴儿16.3例，其中，未使用过药物组的先天畸形发病率1.46%，治疗性西药（不包括叶酸、维生素等预防补充）使用组，胎儿畸形发病率为2.01%，含中药使用组的孕妇中，孩子先天畸形发病率3.46%。

从结果可知，与未使用药物的孕产妇相比，使用含中药的孕产妇孩子的先天畸形发病率增加了1.1倍，该数据具有统计学意义。后续的亚组分析表明：中药使用的致畸风险具有累计性，使用的中药数越多，胎儿畸形风险越高。

分析追踪10位自报中药暴露的畸形儿母亲所使用的中药，研究人员发现，两种中药成分的致畸风险更多——鸡血藤及黄芩。

10位孕妇中，2位母亲在孕前使用了中药，8位在孕早期使用过中药。8人中有4人自报曾因感冒、咽炎等使用了蒲地兰（有效成分：紫花草、黄芩、延胡索火柴和板蓝根），其中的黄芩引起了研究者的注意。

2009年，香港浸会大学对小鼠进行的一项研究表明，以32克/千克/天为分界线，低于这个数值的黄芩根水提取物摄入不会导致明显的胎儿外部或骨骼畸形，但一旦高于这个数值，就会呈现出潜在的母体毒性。2010年，来自韩国的一项研究表明，高剂量黄芩暴露可导致胎儿腰肋畸形。

上文研究10个先天畸形的孩子中，有3个诊出了先天心脏畸形，他们的母亲是唯二自报孕前使用中药的，这是第一次对于孕前使用中药也会有致畸作用的明确数据。其中两位母亲使用中药具有一个共同成分，鸡血藤。

鸡血藤始载于清代《本草备要》，是一种传统的活血补血中药，性苦、甘、温，临床应用已久，而且大量用于中成药处方。据不完全统计，有178种中成药处方中使用鸡血藤，其中《中国药典》2015年版一部收载成方制剂中有44个品种处方中含有鸡血藤。研究人员认为，这一情况说明婴儿心脏畸形与孕前鸡血藤的使用之间的较强关联。

自20世纪70年代以来，国内外学者对鸡血藤化学成分进行了大量研究，结果表明，鸡血藤所含化学成分复杂多样，主要包括黄酮、酚、木脂素、蒽醌、三萜、甾体、挥发油、脂肪酸及衍生物等。其中，黄酮类成分为主要成分，也是一类重要的活性物质。但对胎儿心脏畸形的影响并未深入，此次数据是首次披露这一关联。

研究背后，涌现出了一个新的问题：越来越多的女性绕过了医生，转而通过互联网上的咨讯来判断她们正在或准备服用的药物是否对胎儿有害。

早在2013年，《药物流行病学和药品安全》（Pharmacoepidemiology and Drug Safety）网络版的一篇研究调查了25个网站公布的所谓“孕期安全用药列表”，结果发现这些列表的内容非常不统一，而且时常基于“不充分的证据”，做出不准确的保证或警告。

此外，网络上的信息有时是矛盾的。研究发现“有22种被一家或多家网站列为安全级别的药物，被一家或多家其他网站视为不安全的药物。”而且有越来越多的孕妇天真地自行服用非处方药，认为这对安全无虞，而这些非处方药此前需要处方才能购买。

网络信息往往会忽视用药时机。某种可能会影响胎儿器官发育的药物，在孕晚期服用或许就是安全的。也可能反之，某种在孕早期安全的药物（比如布洛芬）在孕晚期有可能有害，因为它可能会导致大出血或早产。