生物类似药的命运沉浮：被追捧、被嫌弃、等待被拯救
本文来自微信公众号：深蓝观 （ID：mic-sh366），作者：韦晓宁，编辑：王晨，头图来自：unsplash
过去十年，在中国创新药界，biosimiliar（生物类似药、生物仿制药）是一个异样的存在，承担了各种角色和极其复杂的命运。
它虽然是仿制药，但生产门槛高、市场大，是有实力但不想涉足“九死一生”创新药研发冒险的先行者的最优选；在2015年，毕井泉开启中国创新药飞速发展的那场改革后，资本纷纷进入，将biosimiliar硬生生捧成高估值的创新药。泡沫之下，药王阿达木单抗，在中国有7种类似药上市；还有20多家药企在布局的贝伐珠单抗、10多家申报的利妥昔单抗和曲妥珠单抗等……
内卷的结果是，把自己卷进了国家药品集采的视野。2018年开始的国家药品带量采购，虽然起始于化药仿制药，但“应采尽采”的原则，让同一品种多家竞争的生物类似药也满足了集采的标准。
2022年，属于生物药的胰岛素集采落地，生物类似药可能参与集采的猜测甚嚣尘上。而生物药是在细胞中培养出的药，对工艺和设备要求极高，成本再砍也比化药仿制药高太多。一条产线上规模，需要几年的投入。“如果花费上亿投入了，再遭遇集采，可能血本无归。”一位药企人士担心。
而此时，2021年前后，创新药资本寒冬到来。集采的“达摩克利斯之剑”高悬在生物类似药的头顶，即使尚未落下，也一下子将布局biosimiliar药企的估值砍去大半。
“当年，它比First-in-class风险低，资本追捧。现在资本连看都不看biosimiliar。”一位从业者在提及现在多家药厂因为资本的选择，率先砍掉biosimiliar的项目。
作为曾经的创新“次优选”，biosimiliar在中国有过辉煌的时候：它成就了复宏汉霖从biotech迈向biopharma，也助力齐鲁制药、正大天晴从bigpharma向biopharma转型。此后在中国，biosimiliar似乎难有新入局者，这个赛道或许“烂尾”。
但在全世界，biosimiliar却依旧有极大的市场前景。尤其在医保基金花费甚巨的欧盟等国家被看好：当原研药专利到期，biosimiliar会以更低的价格，瓜分原研药的市场。随着近年部分重磅生物原研药的专利陆续到期，据弗若斯特沙利文报告，2014年全球生物类似药的规模仅为17亿美元，2018年翻了4倍多，达到了72亿美元；而预计2030年，这个市场将再翻20倍，达到1644亿美元——是药王阿达木单抗的近十年的销量。
而在另一些业内专家看来，biosimiliar本来可以承担中国高端制造业走出去的重任。免疫学家、创新药投资人、同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅认为，大规模生产制造亚洲具有优势，而亚洲最有机会的国家就是中国。若将眼光拉长到十年之后，“中国制造在医药领域，在全球上一定会大放光彩。”其中，biosimiliar就是最关键的领域之一。
而在当下的十年中，中国biosimiliar该何去何从？
一、中国需要生物类似药
2010年前后，是生物药阿达木单抗（修美乐）奠定全球新药王的关键时期——每年超百亿美金的销量，如今依旧稳居全球第一。胰岛素，也属于生物药。这些主要治疗肿瘤、自身免疫性疾病、慢性病的生物药，适应症极多，市场动辄百亿、千亿美金，本身被看作是人类医学的未来。
而biosimiliar，可以理解为是生物药即阿达木单抗等的仿制药。
在推行全民医保制度的欧盟，其在2005年就先一步发布了生物类似药产品指南，大力支持生物类似药的发展。
对于当年中国进入biosimiliar领域的从业者来说，他们的逻辑非常简单：“中国和欧洲一样是全民医保制度，面临医保基金的支出压力，自然也有发展biosimiliar的需求。”
但biosimiliar又与化药的仿制药有很大不同，其中一个表现就是原研药到期后，其专利悬崖也不会太陡峭，因为其生产和审批成本太高：
生物类似药是通过细胞或生物体生物合成，例如阿达木单抗的晶体结构复杂，对生产过程的变化敏感，需要昂贵的特定生产设施，很难重复性生产。
因此，不同于化药一般只需要一期临床试验，生物类似药需要完成完整的三期临床，且上市后仍需进行药品安全监测（四期临床），还需要证明其“相似性”，不允许自动替代原研药。
许多人拒绝使用“生物仿制药”的说法，因为生物类似药从来无法做到真正的“仿制”，只能“类似”：“不仅要氨基酸聚氯酯，还需要二三级结构相同。同样一个单克隆抗体，大分子的修饰点位形成的变异体有108种，这108种的差异可以表现在一些电荷、分子大小、糖谱等等，很容易就做得不一样。”
在节省医药费用支出上，生物类似药已达成了一定成就：据AAM报道，2020年美国生物类似药节省医药支出达到79亿美元，并预测将在未来五年至少再节省850亿美元支出。
IQVIA和Vcell在2019年联合完成的一项药物经济学研究指出，当曲妥珠单抗的生物类似药定价为原研的50%时，在中国五年最多可以多治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌患者近10万人、节约医保基金39亿元。
在商保盛行的美国，FDA对于生物类似药的态度非常谨慎，在定义、可替代性、命名尾缀等方面争议不断，直到2015年才批准第一个生物类似药上市。2018到2020年，安进和辉瑞的biosimilar产品在美国市场率先实现了放量销售，成为拉动营收的核心动力。
不仅如此，biosimiliar的研发成本还会比创新药低出许多：做first-in-class太难，而既有原研的创新药已经过市场验证。在维持高价的专利期过后，只待biosimiliar逼其降价，biosimiliar的出现符合各方期待、虚位以待，“在自主创新之前，这也是消化美国创新成果的重要一部分”。
更何况，生物仿制药和化药仿制药不同，其在生产工艺、市场推广上都有较高壁垒。一旦研发成功、并顺利占有市场，就可筑起较高的护城河。这是一种有一定门槛、但研发和市场风险都较小的创新方式。
二、难以复制的复宏汉霖和齐鲁制药
2010年左右，利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗等全球生物药大单品的原研药，在中国的专利期尚有3-8年的独占期，仿制药的研发适当其时。
时值海归博士归国创业的热潮。已过不惑之年的刘世高是生物药巨头公司安进的质量控制总监，在2010年与有相似经历的姜伟东共同创立复宏汉霖，与复星医药签约，成为其旗下生物技术公司。
一直到现在，复宏汉霖的slogan仍是“可负担的创新”。与国内一众从“零”开始、意欲冲击first-in-class的biotech不同，刘世高与姜伟东一开始就选择了生物类似药赛道，并同时布局利妥昔、曲妥珠、阿达木等几个大单抗，全力备战biosimiliar。
业内人士分析，复宏汉霖最大的优势之一在于刘世高做CMC（Chemical Manufacturing and Control）的出身背景，这对于讲求稳定质量控制的biosimiliar来说至关重要，“他对产品的工艺和质量是非常有讲究的，所以才能做出来不错的产品。”
biotech中有此类背景水平的创始人难得，相比之下，bigpharma则能依靠强大的仿制技术经验和足够稳定的生产线来获取做biosimiliar的条件。比如国内仿制药、生物类似药龙头之一齐鲁制药。
“罗氏的全球CMC的负责人专门到齐鲁去参观拜访过，当时和我们说，在中国能把生物药做好的，包括罐子、表达量这些工艺，齐鲁应该是数一数二的。”一位曾在罗氏工作的员工回忆。
“是biotech还是bigpharma来做不重要，最重要的还是它工艺水平的底蕴，适不适合做biosimiliar。”上述人士说。
2015年，CFDA发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，中国biosimiliar进入快车道。bigpharma布局biosimiliar的代表是齐鲁制药、正大天晴、海正药业等，biotech中则有复宏汉霖、信达、百奥泰、三生国健等。
2019年，在利妥昔单抗在中国专利期到期7年后，中国第一款生物类似药——复宏汉霖的汉利康获批上市，中国“biosimiliar元年”从此开启。这一年，百奥泰、海正、齐鲁都有生物类似药上市，利妥昔、阿达木、贝伐等大品种放量有望。
业内人士回忆，2018年正是创新药行业热钱涌动之时，biosimiliar尚有故事可讲，“觉得这未来在中国肯定是很大的一个市场”“只要有产品就能上投资”。复宏汉霖的成功也调动着biotech继续进入biosimiliar行业的热情：
通过率先成功实现几个大单抗生物类似药的商业化，复宏汉霖在2021年实现16.8亿元的营收，其中曲妥珠单抗的生物类似药国内销售收入8.7亿元，亏损也在逐年收窄，盈利在即。
靠着大胆、务实和对biosimiliar的坚定选择，复宏汉霖从biotech一跃进阶为biopharma，一时传为行业佳话。
2021年，齐鲁的安可达、复宏汉霖的汉利康两款生物类似药，分别使贝伐珠单抗、利妥昔单抗实现了国产替代，超过原研药在国内的销售额。
尤其安可达，在罗氏的原研药安维汀于2010年国内获批的同年，齐鲁就立项研发。东方比特数据显示，2021年，安可达在样本医院的销售额几乎是安维汀的两倍，成为首个实现国产替代的生物类似药。
但转变也发生在2021年。这一年，胰岛素开始全国带量采购，生物类似药集采此前甚嚣尘上，而后终于尘埃落定。
三、集采宿命
生物类似药是否集采，在医保、医药政策界一直存在两种不同意见。
较为激进的一派认为，生物类似药未来费用会出现爆发式增长，而且大单品也有至少五六家药厂在研，是时候启动集采了。
较为保守的一派认为，生物类似药不同于化药，一致性评价难做，药效不可避免地存在差异，难以以量换价，集采需要谨慎；且国内生物类似药同创新药一样，尚在初步发展阶段，应给药企更多发展空间。
“晚一点比较合适，也许2024年的第二批，或2025年再开始集采比较好。”一位接近医保部门人士称。
2021年后，情势开始趋向于保守一派：多位业内人士透露，在临床中胰岛素集采的落地效果不及预期，医患对胰岛素生物类似药的认可度不算高。
一个佐证是，在胰岛素集采落地一年后，中标大厂甘李药业2022年营收与利润双降，首次由盈转亏。财报中甘李药业坦言，这是由于胰岛素产品在国家集采后量不抵价，“短期销量增长暂时不能冲抵价格下降带来的影响”。
在争议之中，肿瘤生物类似药的地方集采在2022年开始了。这一年，广东牵头的11省药品采购联盟、安徽相继对利妥昔单抗及其生物类似药进行集采。
其中，信达生物在11省药品采购联盟的集采中以886元（100mg:10ml）的报价中标，降幅近60%；复宏汉霖、原研罗氏分别降价48%、16%，进入备选名单。
“集采以后，尤其是广东的那次集采后，价格下降了那么多，对很多公司做biosimiliar的积极性产生了很大影响，大家普遍变得比较悲观。”一位创新药从业者说。
浦银国际研报认为，信达将把握这次中选机会快速扩张进院渠道，继复宏汉霖之后，继续蚕食罗氏利妥昔单抗在国内的份额。
实际上，率先实现国产替代的复宏汉霖汉利康和齐鲁安可达，正是靠降价、进入医保系统而快速占取市场份额：
汉利康上市当年即在贵州等省份挂网，价格1648元/支（100mg/10ml），仅为罗氏原研美罗华的70%，上市半年后又降至1398元/支；
安可达也在上市后正式以1266元/支（4ml:0.1g）在福建等省挂网销售，较罗氏原研安维汀1934.26/支元降价34.55%。
商业化数年后，生物类似药的推广问题也开始显露：原研药铺路市场教育在理论上成立，现实中，生物类似药要进院，面临着医患用药习惯难以改变，药事会越开越少、新药难进院的问题。
更何况，严格来说，生物类似药并不是仿制药，理论上生物药无法做到真正仿制，“每个药厂，甚至同一个药厂不同批次的药效果都会有不同”。据上述前员工，这正是罗氏向医生们推广其原研药的游说重点之一，“所以biosimiliar要在推广上做更多的努力。”
不同医院对生物类似药的认知也不一样。
一位血液肿瘤科医生表示，临床上使用利妥昔单抗已基本以汉利康、达伯华等生物类似药为主，“既便宜，医保又能报销，而且疗效跟美罗华是一样的，副作用也没有什么差别。”
也有医生表示，贝伐珠单抗等生物类似药的疗效“不好说”。而较少接收相应适应症患者的医院，则基本以使用原研药为主。“美罗华以前就在医院药品目录里，科里又用得少，自然没必要重新调整目录。”北京一家三甲医院的血液科医生说。
一个在推广上不尽成功的案例是阿达木单抗生物类似药。在全球范围，阿达木单抗的原研药修美乐被称作“药王”，厂家是艾伯维，近10年来占据全球处方药销售额榜首，2022年达212亿美元。但因获批适应症少、价格高等原因，其在中国市场长期遇冷，年销售额不过千万级别。
而矛盾的是，国内已有海正、信达、复宏汉霖、正大天晴等7家阿达木单抗生物类似药获批。据米内网，2021年阿达木单抗及其生物类似药在中国累计销售17.3亿元。
“没有一家卖得很好的，包括原研。”上述从业者坦言，“去仿全球的一个很好的药，如果它在中国市场本身表现不好的话，也没有任何意义。要从头做品牌影响、做市场，成本太高。”
四、400个研发管线，药企开始转型
上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林认为，生物类似药在国内上市不过三四年，临床使用还有很大空间，“适应症扩张、医生教育推广都需要过程。”
尽管在医院内还没有大量放量、对外界来说“生物类似药”甚至还是个新鲜词汇，但在业内，biosimiliar早已“讲不出什么新故事”。成本之高、集采之快、推广的难，加上研发的“卷”，使资本市场对于biosimiliar的投资热情迅速冷却。
biosimiliar在国内的“卷”已是众人皆知。除了卖得不好却有7家类似药产品上市的阿达木单抗，还有20多家药企在布局的贝伐珠单抗、10多家申报的利妥昔单抗和曲妥珠单抗等。
据药渡数据库，截至2019年12月，中国生物类似药研发管线数量约400个，位居全球第一，约180家企业在布局生物类似药。
资本市场冷却固然有大环境的原因，但当大环境不好，biosimiliar就会先一步，成为被资本放弃的对象，“红利期已经过去，现在创新药都自身难保，更何况是你biosimiliar？肯定都是想要first-in-class。”
这对于尚无法实现盈利、靠融资支撑管线研发的biotech们来说是致命的。据“医药投资部落”总结，在一批“资金枯竭的biotech”中，迈博药业名列榜首，其研发费用仅能够支撑0.23年。
而迈博正是一家以biosimiliar为核心的biotech，三款核心产品均为生物类似药。2022年，迈博全年药品销售收入均来自英夫利西单抗类似药，共计2154万元，占全年总营业收入的39%，低于CDMO带来的收入。
2022年4月，只有一款产品——英夫利西单抗生物类似药获批的嘉和生物，创始人周新华离职。此前，其董事会成员李明、易清清也在2021年先后离职。
也有biosimiliar在寻求新的出路。
在所有以biosimiliar为核心的药企中，受医保和竞争者影响最大的莫过于三生国健。2005年，在国内创新药尚未大规模起步之时，三生国健的依那西普类似药益赛普就已上市，比“药王”修美乐早整整5年，牢牢占据国内TNF-α抑制剂市场的半壁江山，占自身营收90%以上。
2019年，修美乐通过医保谈判降价83%，年治疗费用低于益赛普，国产竞品阿达木单抗类似药也纷纷上市。当年，三生国健宣布益赛普降价50%，业界哗然。
“临床治疗单抗类已经升级，（不降价的话销售层面）基本很难了。”三生制药前员工说。
此后，三生国健逐渐走上了创新+仿制+CDMO多元化道路的轨道。
对三生益赛普造成压力的，还包括拥有阿达木单抗类似药的百奥泰，而后者的转型却难称成功。百奥泰目前3款商业化产品均为生物类似药，其对生物类似药的研发投入曾占总研发费用近75%，超过10亿元。
近年，百奥泰为摆脱生物类似药的“阴影”努力往创新药上转型，但临床上不甚成功，于2021年相继终止了两款ADC和1款PD-1的临床试验。2022年，两款作为公司营收主力的生物类似药均出现营收大幅下滑。
从业者认为，进入biosimiliar的窗口期早已过去，如复宏汉霖、齐鲁一般占据天时地利人和的成功模式几乎不可复制。“全球该仿的都已经仿得差不多了，而且都至少有五六家在仿。除非某个大单品能抢先前二名的位置，不然后来者是连汤都喝不到了。”
更何况，复宏汉霖的biosimiliar之路究竟能走多远，业内人士都还“看不清楚”。实际上，复宏汉霖也在开始走“仿创结合”之路，其创新药管线丰富，创新药斯鲁利单抗在多个瘤种上取得突破性进展。
五、如何走出红海？
从研发管线来看，如若国内已是一片红海，那么走到海外去有机会吗？
有业内人士认为眼下的可能性甚微。“对美国来说，中国的生产线和FDA的审评要求可能存在一些gap，互检互通比较困难，而且商保的议价能力非常强，销售渠道、找当地的销售团队都会非常困难；而欧洲早已是biosimiliar的天下，价格已经很低，中国的产品很难再打进去。”
2022年5月，信达宣布终止与美国医药公司Coherus关于贝伐珠单抗生物类似药license out的合作，影响因素是“贝伐珠单抗生物类似药北美市场动态以及受疫情持续影响开发延误”，公告当日盘中跌超8%。
在全球市场，因为竞争加剧和专利诉讼成本高昂，biosimiliar的市场早已发生变化。2017年起，默沙东、默克、山德士、勃林格殷格翰等跨国药企均收缩了生物类似药的业务。2022年，渤健向三星出售主要业务为生物类似药的三星生物合资股份、晖致的生物类似药业务卖给了一家印度公司。
不过在2022年，国产biosimiliar出海也有好消息。复宏汉霖在2022年6月公告称，与跨国药企Organon就帕妥珠单抗、地舒单抗两款生物类似药合作，Organon将向复宏汉霖支付协议金额5.38亿美元。
放眼长远，不着重当下困境，也有人对biosimiliar出海寄予厚望，认为中国能凭借强劲的大规模生产制造能力发展biosimiliar。
朱迅曾指出，贝伐珠单抗及其生物类似药未来3-5年的使用量会达到目前使用量的十倍，而抗体蛋白的生产是刚性成本。“在大幅度提高产量的同时还要大幅度降低生产成本，谁能做到谁将获得机会。”
金春林指出，目前制造生物类似药的试剂、设备等尚未实现国产替代，价格尚有下降空间。
上述业内人士认为，要缓解biosimiliar目前发展的窘境，第一是谨慎集采，“biosimiliar毕竟是个新的东西，不能用解决历史遗留的手段去处理它。”第二是限制每个品种的获批数量，避免低质量和价格战，也省去不得不集采的担忧。
CDE也在行动中，比如2020年发布《贝伐珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》，2021年发布《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，从技术层面规限了生物类似药的发展。
“该卡的审批上得卡一卡，但头部的biosimiliar公司也应该扶持，从注册、准入、监管等方面。”上述人士称，biosimiliar需要政策引导以走入正确方向，“毕竟初衷是利国利民，自身也能够有很好的前途。”
参考文献：
[1]王晨.吴妮.创新药困在U型底，如何绝地求生？[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/l01UIaGtmPitlfAyVifVmg，2022-12-20
[2] 王守业.原创 | 聚焦生物类似药（２）：生物类似药 VS. 化学仿制药[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/x4KTamIB302Ed6W_F5Bltw，2016-03-11
[3] Nesta.星条旗下的宝藏：美国生物类似药市场2022概览[EB/OL].https://mp.weixin.qq.com/s/yuNgtQ7hG93JM5hXDbIiBw，2023-03-17
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