与时间赛跑：mRNA疫苗的技术竞赛
奥密克戎在上海的迅速蔓延一个多月，新冠病毒变异后传播力猛增的局面，使得全国医疗资源最丰富的地方也显得捉襟见肘。隐匿又迅猛的传播一方面让抗疫一线的压力猛增，另一方面也凸显了提升疫苗接种率的紧迫性。
同一时期的上海，120多家生物医药企业在以不到半数的人力资源超负荷运转，既有生产“达菲”的上海罗氏，也有加紧研发小分子新冠口服药的君实生物，还有恒瑞这样的市场巨无霸。
在不那么广为人知的上海医药产业版图里，还有一家以研发mRNA疫苗见长的biotech公司“斯微生物”。它的特殊性在于既非国企，也不是大型上市药企。而疫情期间，频繁出现在舆论潮头的疫苗研发，又给全国人民上了一堂生动的mRNA技术科普入门课。
马斯克一度将mRNA称为“医学的未来”——“mRNA就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作，你甚至都可以变成蝴蝶。医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切[1]。”
对于斯微生物而言，近10年在mRNA疫苗上的高强度投入，不仅是商业层面的竞争，更是一次疫情期间与千万生命的赛跑。
01、中国需要自己的mRNA疫苗
2022年以来，新冠病毒奥密克戎变种的侵袭，也让mRNA疫苗这个话题再次成为了舆论的焦点。
最新的真实世界研究表明，在预防感染层面上，三针mRNA疫苗比三针灭活疫苗更有效。钟南山院士公布的一项巴西异源性疫苗接种结果也显示，接种两针科兴疫苗6个月后疫苗防感染的保护率降到了34.7%，防重症率72.5%。
而此时，如果加强一针mRNA疫苗，14到30天后疫苗抗感染的有效性激增到92.7%，防重症率达到97.3%[2]。
同一时期，伴随疫情的反复，舆论也在逐渐意识到这样一个事实：大量的轻症感染成为了疫情的关键；在防治重症的基础上，新冠疫苗的防感染效果越来越重要。而最新的真实数据表明，mRNA可以有效的答复降低轻症的感染，或许可能成为控制疫情的“杀手锏”。一时间，国产mRNA疫苗成了我国抗疫工具包内紧缺的“战略物资”。
4月上旬，国家药监局在24小时之内，一连批准了两款国产mRNA疫苗临床试验。而之前已进入临床阶段的艾博生物、斯微生物和艾美疫苗都在和时间赛跑。在不断反复的疫情面前，每一家药企都想成为率先交卷的尖子生。
正如斯微生物董事长李航文博士所说，做疫苗的人大都是有些情怀的。斯微生物从2016年开始研发mRNA疫苗相关技术，是国内最早布局这一领域的企业。新冠疫情爆发之后，斯微生物也迅速跟进，成为国内第二家进入临床阶段的mRNA疫苗企业。
对于mRNA这个大众层面鲜为人知的行业来说，新冠疫情是一台巨大的加速器。整个行业出现了跳跃式的发展，资本疯狂涌入这一赛道。但随之而来的，就是泡沫破裂的声音。
与Moderna、BioNTech并称mRNA三巨头的德国Curevac，2021年6月因为在研的新冠疫苗临床数据不佳，单日暴跌39%，如今市值只剩巅峰期的15%。
2019年以前，mRNA疫苗在国内属于无人问津的冷门赛道。而到了2022年4月，已有7家国内企业的mRNA疫苗进入临床阶段。这还不包括复星医药和BioNTech合作的“复必泰”（BNT162b2）。
看上去，距离国产mRNA疫苗的获批上市，已经只差一层窗户纸。横亘在国内企业面前的，是mRNA行业的三道必答难题：递送、给药、专利[3]。
02、三个难题与一个答案
对于这三个难题，斯微生物给出了同一个答案——LPP。
目前进入临床阶段的mRNA疫苗，大都使用了LNP递送技术，斯微生物则选择使用拥有自主知识产权的LPP递送技术。而递送系统，正是mRNA疫苗的know how。
mRNA疫苗虽然听起来尖端深奥，但其底层的基本原理非常简单，甚至没有超过高中生物学的大纲——mRNA也称为信使RNA，在遗传过程中充当DNA与蛋白质之间的桥梁。
而mRNA新冠疫苗的设计思路，就是在病毒表面找一个mRNA，带着生产S蛋白的信息，指导细胞内的核糖体直接加工出S蛋白。而这些S蛋白就会成为抗原，引起人体的免疫反应。
不过就像原子弹的图纸大家都有，但没几个国家造得出来一样。一项技术从理论到产品，从产品到商业化，都是一座座难以跨越的大山，放在医药行业，还多了“临床”这一座大山。
放在mRNA疫苗上而言，mRNA是一个带负电荷的单链结构，极度脆弱。而细胞膜表面也是带负电的，mRNA根本不可能单刀直入，获得细胞的芳心。
因此，将mRNA送到细胞内的递送系统，就成为了mRNA疫苗的核心科技。
目前，mRNA的递送系统有LNP，LPP，LPX，LNC等等，但大多停留在“理论”的阶段。但目前进入临床阶段的，只有LNP和LPP两种。
LNP（Lipid Nanoparticle）递送技术，就是把mRNA包裹在由可电离的阳离子脂质、PEG化脂质、胆固醇和磷脂四种成分组成的纳米脂质体颗粒里面。目前所有采用LNP技术的mRNA疫苗，四种脂质的配比不能说毫无关系，只能说是一模一样。
图片来源：海通国际
而LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台则是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。
图片来源：斯微生物官网
打一个通俗的比方，LNP技术就是将四种组分按比例和mRNA片段混合在一起，用现在最先进的微流控技术混合（mix），然后做成mRNA疫苗，有点类似于蛋炒饭。饭要粒粒分开，还都要沾着蛋。通过PH值和有机溶剂的精准调节。绝大部分mRNA都和四种脂质体形成设计中的LNP-mRNA。这种结构有点类似于人体内外泌体(exosome)，虽然也能被免疫细胞吞噬，但免疫细胞并不热衷于这种口味。
图片来源：海通国际
而LPP结构则是先将带正电的阳离子聚合物和带负电荷的mRNA混合成一个牢固的核，再将这个核和不同的脂质体混合成一个长得像病毒的核壳结构。mRNA受到双重保护，更不容易水解，有点类似于滚元宵，先做好馅儿，再裹上糯米粉。隔壁的小孩儿（树突状细胞和巨噬细胞）都馋疯了。同时，LPP-mRNA自带佐剂，使这些抗原递呈细胞保持活性状态。
在给药这一难题上，LPP独有的核壳结构也有很好的表现。目前已经上市的mRNA新冠疫苗都采取肌肉注射的方式给药，而未来的mRNA药物将应用在肿瘤治疗等更多的领域，需要更为精致的靶向制导。在这一点上，LPP的核壳结构可以通过调整不同的脂质体配比和电荷，将mRNA精确的递送到不同的人体器官。
除了在技术原理上的创新，LPP对于中国而言还有一个得天独厚的优势：避免很多专利上的潜在风险。
虽然LNP递送技术多为国内外巨头应用，但是LNP专利却来源于一家名不见经传的加拿大生物公司Arbutus。
Arbutus的前身Inex在20年前发现了LNP4种脂质体成分的黄金配比，并且申请了周密的专利保护。而目前各国药监部门批准的脂质体颗粒并不多，这也导致在LNP的框架内，很难绕开Arbutus的专利。作为mRNA领域市值最高的公司，Moderna就在LNP专利上吃了大亏。
2021年12月1日，Moderna与Arbutus的专利纠纷败诉，当日股价下跌11.87%，市值蒸发160亿美元。相当于40个Arbutus的体量。
由于LNP的专利情况非常复杂，即使得到了专利授权，也并不能高枕无忧。2021年5月，在谈到mRNA疫苗时，钟南山院士曾经说过，“在突破科技创新方面的瓶颈，我从不指望国外，要靠自己[5]。”
对此，斯微生物的CTO，LPP技术的发明人沈海法教授有一个很有趣的比喻。LNP结构就好像燃油车。Arbutus研发出了福特的T型车，然后将所有四个轮子使用燃油发动机驱动的车型都申请了专利。
后来者很难在这个的框架内做出革命性的成果。而LPP则是完全不一样的结构，就像电动车一样，虽然目前渗透率还很低，但有着更多的可能性。更重要的是，它可以很容易避开专利上“卡脖子”的风险。
03、mRNA行业的未来
毫无疑问，生物医药的前沿阵地，已经从蛋白药物进入到核酸药物。而mRNA疫苗则是近年来核酸药物中异军突起的一匹黑马。它拥有5点核心优势。
（1）mRNA可以表达任意种类的蛋白，品种多；（2）mRNA可以同时表达多个蛋白，相比于传统蛋白药物成本更低；（3）mRNA疫苗生产周期极短，3个月内完成GMP生产及质量控制，可以应对大规模突发性疾病；（4）mRNA疫苗是一种平台型技术，复用性强；（5）同一生产线可用来生产不同疫苗产品，安全性高，质控有保证。
总结一下，就是一个品种多，研发快，效果好，成本省、复用性强的疫苗生产平台。但近年来大量的资本涌入，也会带来一个问题。mRNA行业的未来会和PD-1一样内卷吗？
对于这个问题，李航文博士认为，mRNA和PD-1有一点本质性的不同。
PD-1是一个产品，而mRNA则是一个完全模块化的平台型技术。虽然PD-1是一个百亿级别的市场，但和mRNA未来的无限可能相比，仍然相形见绌。
而在国内的mRNA疫苗企业当中，拥有完整平台型技术的企业并不多。如果这些领先企业的mRNA新冠疫苗能够获批上市，就能在短期内积累足够的技术和资金优势，和后续的竞争对手拉开身位。
正是基于这样的战略规划，斯微生物已经在上海建成了现代化生产工厂，可以实现4亿剂/年的生产规模。即使在上海疫情最严峻的时刻，在斯微的实验室和车间之中也依然是科研人员忙碌的身影。
他们所追逐的，并不是国外mRNA巨头的背影，而是中国mRNA产业的未来。
参考资料：
[1] 马斯克这个“疯子”，称mRNA是医学的未来，MedTrend医趋势
[2] 3针，死亡率降98.7%！，虎嗅
[3] mRNA疫苗的三道必答难题：递送、给药、专利，DeepTech深科技
[4] mRNA疫苗技术&难点全梳理&国内外代表企业，国金证券研究所
[5] 钟南山：突破技术瓶颈要靠自己，我从不指望国外，环球时报
[6] mRNA药物上游产业链 —扬帆起航，星辰大海 ，海通国际
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网址: 与时间赛跑：mRNA疫苗的技术竞赛 http://m.xishuta.com/newsview63244.html
