屠呦呦的青蒿素研究“放了大招”？不算大，但也值得庆贺
题图来自：视觉中国，本文来自公众号：果壳（ID：Guokr42），作者：luna，游识猷，窗敲雨，李小葵，编辑：luna，李小葵
6月16日晚，微博上被“屠呦呦团队将发布重大科研新突破”的预告刷屏了。6月17日一早，“大招”如约出现在各大新闻网站上。然而据科技日报采访，屠呦呦团队成员、中国中医科学院研究员廖福龙表示：“我们自己内部的评价认为，这是一个进展”。这个观点，也得到了其他团队成员如王继刚研究员的认可。
屠呦呦丨rfa.org
6月17日所公布的这项“科研新突破”或者“进展”，究竟是什么？
原报道中提到的新发表论文，指的都是4月末发表于《新英格兰医学期刊》的文章《“青蒿素耐药”的应势解决方案》，距今已有约两个月。此文当时就得到了一些报道。
发表于《新英格兰医学期刊》的这篇文章，本身并不是研究论文，而是一篇观点性文章。文章的重点是，陈述论文作者对改变青蒿素耐药现状的观点，以及提出治疗方案改变的理由，但并未直接对改进治疗方案的效果给出数据支持。（该文有官方翻译的中文版，有兴趣的读者可以查阅一下。）
相信屠呦呦团队对青蒿素及相关药物的治疗原理、临床现状都有专业的认识，文章中的建议看起来都很合理。但将一篇提出临床治疗建议的观点性文章（而非研究论文）称为“新突破”，并不是合适的做法。
那这项进展是什么呢？
青蒿素是一种高效而廉价的抗疟疾药物，“部分由于屠呦呦的发现，疟疾死亡率在过去10年下降了50%，受感染人数下降了40%。”诺贝尔奖委员会成员扬·安德松这样说。
但很少有人知道，近几年来，青蒿素在治疗疟疾的道路上遇到了挑战。包括柬埔寨、缅甸、泰国、老挝和中国在内的地区，已经出现了“耐药“的状况——青蒿素治愈疟疾的速度越来越慢，甚至在一些病例了，传统的青蒿素3天疗程已经没有作用了。
进展就是，很可能找到了解决“耐药”的方法。
打破传统“3日疗法”
好在，并不是疟原虫本身耐药了。
疟疾的罪魁祸首是一种小小的、名叫疟原虫的寄生虫，它通过蚊子的叮咬进入人体，寄宿在血液中，慢慢消化红细胞里的血红蛋白。在消化血红蛋白的过程中，会产生铁与血红素，后者对疟原虫来说是一种毒物。为了保命，疟原虫们必须把血红素分解掉。
包括青蒿素在内的许多抗疟疾药物，就是要阻止疟原虫分解血红素。
青蒿素有两大特点。
一是青蒿素的工作原理，是把血红素和疟原虫的蛋白都烷基化。烷基化的血红素不会被疟原虫分解，而烷基化的疟原虫蛋白对它本身来说也是一种伤害——这就是说，青蒿素对疟原虫的打击是多种多样的，因此它们很难通过小变异来获得耐药性。
第二，但青蒿素最开始是“休眠”的，需要被铁和血红素（也就是疟原虫分解血红蛋白的产物）激活后，才能发挥效力。可是疟原虫有许多生命周期，有时也会“休眠”，它们“休眠”的时候，就不会分解太多血红蛋白，也就不会有足够的铁和血红素来激活青蒿素，像“错的时间遇上对的人”，导致3天的疗程里，青蒿素无法进入战斗状态。
白色的粉末即为青蒿素丨图虫创意
所以，这次所谓的“耐药”，只是疟原虫改变了自己的“作息”，缩短了容易受到青蒿素攻击的敏感脆弱阶段，由此来躲过青蒿素的用药期。
弄明白了“耐药”的原因就好办了。
疟原虫你趁着青蒿素来了就罢工是吧？以前青蒿素用3天，现在我们用7到10天，看你装睡装多久。
除此之外，还更换了和青蒿素联合使用的其他抗疟疾药物。因为疟原虫可能对联合使用的这些药物有抗药性，只要把这些药换了，治疗疟疾的成功率还会提升。
疗法改进示意图丨新华社
青蒿素治疗红斑狼疮，是否会成为下一个进展？
在这次的新华社新闻稿中，可能的大家还关注到了青蒿素的另一个潜在应用——治疗系统性红斑狼疮。
系统性红斑狼疮（SLE）曾频频在医疗剧中出现，因为它实在太棘手了：
自身免疫性疾病，病因未明；
可以危害全身几乎所有器官，但是患者和患者的病情会有很大不同；
一部分患者的肾脏、血液系统、中枢神经系统等关键部分会受到严重危害，比如狼疮性肾炎；
没有能治愈的药物，治疗目标是通过控制疾病活动度、减少并发症和药物毒性，确保患者长期生存、防治器官损伤及理想的健康相关生活质量；
在大多数发达国家，超过 95% 的患者可在确诊后生存至少 10 年；
中国约有100万患者，大部分为年轻育龄女性。
面部对称蝴蝶型红斑，是红斑狼疮的典型症状之一丨图虫创意
治疗SLE的药物，目前有激素、免疫抑制剂、单抗药物等；经典抗疟药羟氯喹，则是治疗系统性红斑狼疮的二线药物。其实抗疟药在狼疮治疗中的应用很早：1894 年，就有人报道过奎宁治疗狼疮皮疹有效。
青蒿素治疗红斑狼疮的尝试，开始得也非常早。1979年，有论文指出青蒿素可治疗盘形红斑狼疮（红斑狼疮中相对比较轻的一种）。同年，在中草药免疫促进剂和免疫抑制剂的筛选中，青蒿素被发现有免疫抑制作用。1992年双氢青蒿素被批准为一类新药后，屠呦呦开始重点研究青蒿素对自身免疫性疾病的治疗。
青蒿素对SLE的效果究竟怎样呢？这需要更大型、更有序的临床试验证实。
2016年4月12日，屠呦呦负责的“双氢青蒿素治疗红斑狼疮”研究通过国家食品药品监督管理总局审批，获得II期临床药物临床试验批件。2018年，第一位病人进组，接受24周的药物治疗。
II期临床试验的目的是验证安全性和有效性。如果能顺利通过II期临床，双氢青蒿素还需通过更大规模、更严谨的III期临床试验，才能成为一种治疗系统性红斑狼疮的药物。
据估计，最乐观的新药上市时间是2026年。
图丨周宁、李骁璐
但要提醒的是，在治疗SLE上，青蒿素并不是几天用药、一劳永逸的神药。它会像其他药物一样，需要病人长期使用。对于这种可能的新药，要有合理的期待。
随着当事机构的声明，事情也逐渐走向平静。我们从中看到的，有媒体的不同解读，有科学家不懈的努力和探索，更有公众对于更有效、更适用的新药的渴望。我们相信今天的“重大突破”，在不久的将来，会真正出现在我们面前。
本文来自公众号：果壳（ID：Guokr42），作者：luna，游识猷，窗敲雨，李小葵，编辑：luna，李小葵
参考文献：
[1] Wang J, Xu C, Liao F L, et al. A Temporizing Solution to “Artemisinin Resistance”[J]. New England Journal of Medicine, 2019.
[2] 药物临床试验公示： 评估双氢青蒿素在SLE患者的有效性、PK特征及安全性 。登记号CTR20171440
[3] 李艳秋. 系统性红斑狼疮的诊断标准及治疗进展[J]. 青海医药杂志, 2014, 44(6): 78-79.
[4] Up to date: 成人系统性红斑狼疮的治疗和预后概述
[5] 庄国康, 朱毅, 何立文, 等. 青蒿治疗盘形红斑狼疮[D]. , 1979.
[6] 钱瑞生, 李柱良, 余建良, 等. 青蒿素的免疫作用和抗病毒作用[D]. , 1981.
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