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生物学是如何颠覆行业和“吞噬”世界的（上）

晰数塔互联网快讯
2022-03-04 16:01

神译局是 36 氪旗下编译团队，关注科技、商业、职场、生活等领域，重点介绍国外的新技术、新观点、新风向。

编者按：人类从最初探索生物遗传的奥秘，解开遗传密码，到如今利用生物技术编辑 DNA，治疗疾病，我们已经取得了伟大的进步，在这个过程中也诞生了很多位诺贝尔奖获得者。如今，生物技术发展日新月异，而科技的发展能进一步推动生物技术的发展。生物技术和科技这两个行业的融合是未来十年的显著趋势。由于文章篇幅较长，故拆分成上下两篇，本文是上篇。本文来自编译，希望对您有所启发。

Image credit: doodlia/shutterstock.com

2011 年，马克•安德森(Marc Andreessen)在《华尔街日报》(Wall Street Journal)上发表了一篇文章，并说了一句著名的话：“软件正在吞噬世界。”他认为，软件领域的几个关键技术已经足够成熟，可以在全球范围内提供软件解决方案，并改变各个行业。

那时候我们正处于一场快速广泛的技术和经济变革之中，在这场变革中，软件公司正准备统领经济的很大一部分。

十年后，我们意识到安德森确实把钱投到了正确的地方。

2019 年，安德森•霍洛维茨基金(Andreessen Horowitz)的三位合伙人也有类似的想法。但与软件无关。他们发表了一篇文章，并借用安德森的文字游戏造了一个新句子：“生物学正在吞噬世界。”由于近几十年来的科学突破，我们积累了足够的知识和开发的技术，这些技术持续颠覆了包括医疗保健、食品、农业、纺织和制造业在内的各个行业。

今天的生物技术就像 50 年前的信息技术一样，即将触及我们所有人的生活。就像软件一样，生物学总有一天也会成为所有行业的一部分。

那么到底发生了什么？什么样的科技突破助长了这种乐观情绪？让我来梳理一下推动人类走到今天这一步的主要事件。

1. 早期发展：从发酵到生物技术

生物技术是指任何使用生物来开发或制造产品的技术。生物技术的首次使用可以追溯到 13000 年前，当时纳图夫人通过用野生酵母发酵谷物来制造啤酒。但今天，生物技术与基因工程(改变生物体基因的方法和过程)紧密联系在一起。

Biology lab — Westlea, 50’s

多年来，我们用于基因工程的方法也是很原始的，例如，选择性育种。直到 20 世纪 70 年代，我们才学会直接操纵基因。要理解其中的发展历程，我们需要回顾许多获得诺贝尔奖的发现。

1. 从废弃绷带中发现核酸

1869 年，瑞士医生弗里德里希·米歇尔（Friedrich Miescher）首次发现了 DNA。作为 Felix Hoppe-Seyler 实验室的一名学者，米歇尔研究了从废弃绷带中提取的脓液中的白细胞成分。他从细胞核中分离出了一种新的分子，这种分子具有独特的化学特性——磷含量很高，并且能抵抗蛋白质消化。他称之为核蛋白。

米歇尔知道自己发现了一些重要的东西。但由于他的同事们对此持怀疑态度，所以他直到 1871 年才发表了他的发现。科学家们花了几十年的时间来阐明核蛋白(后来改名为核酸)的结构，并揭示其成分在空间中的排列。而且，直到二十世纪中期，才有人知道核蛋白的功能。很长一段时间以来，科学家认为蛋白质携带遗传信息，而 DNA 只是为染色体提供结构和支持的骨架。

2.确认 DNA 是一种长链分子

即使在科学家们弄清了核蛋白的结构之后，也没有人知道核酸的各个部分是如何连接在一起的。这是一个谜。阿尔布莱希特·考索尔（Albrecht Kossel）首先提出了核酸以特定的结构块与蛋白质和碳水化合物分子连接的想法。1885 年至 1901 年间，考索尔还发现这些核酸由五种氮基组成：腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶。然而，最后是由出生在俄罗斯的化学家菲伯斯·列文（Phoebus Levene）详细阐述了一种更具体的组合方式。

1905 年至 1939 年间，列文在纽约市的洛克菲勒医学研究所工作。他在分离核苷酸(核酸分子的基本组成部分)方面的工作，以及向研究这些分子的链式结构方面的工作，使他变得越来越受欢迎。

起初，他成功地从 RNA 中分离出了五碳糖 D-核糖，并错误地宣布所有的核酸都含有 D-核糖。列文后来意识到了自己的错误，不是所有的核酸都有 D-核糖。大约 20 年后，列文和他的同事发现了另一种来自 D-核糖的糖，被称为 2-脱氧核糖。这种糖现在被认为是 DNA 的组成部分。列文和其他科学家随后发现，DNA 本质上是一种长链分子，由四种不同的核苷酸、核糖和磷酸盐组成，它们都以串联或链的形式连接在一起。但即使在列文的发现之后，科学家们仍然相信是蛋白质携带遗传信息，而不是 DNA。

3.DNA 最终被确定为遗传物质

在 20 世纪 30 年代末，英国细菌学家弗雷德里克·格里菲斯(Frederick Griffith)证明，死细菌可以通过一种未知的转化原理将性状转移到活细菌上。但是这个转化原理是什么呢？

1944 年，另一名研究人员奥斯瓦尔德·艾弗里(Oswald Avery)最初对格里菲斯的发现持怀疑态度，于是他进行了一些实验。有趣的事情发生了。艾弗里不仅复制了格里菲斯的结果，而且还确定了是 DNA 完成了性状在细菌之间的转移，而不是细胞蛋白质。艾弗里和他的同事在《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上发表了一篇论文，他们把 DNA 称为所谓的转化原理。

最终，在 1952 年，阿尔弗雷德·赫尔希（Alfred Hershey）和玛莎·蔡斯（Martha Chase）在埃弗里的工作基础上，在一系列的赫尔希-蔡斯实验中证实了 DNA 是遗传物质。他们证明，当噬菌体吞噬细菌时，它们会将自己的 DNA 注入细菌细胞。好时公司后来因这项研究获得了诺贝尔奖，而出于某种原因，玛莎·蔡斯(Martha Chase)没有被列入获奖名单。

4.发现 DNA 的螺旋结构

1952 年 5 月，X 射线晶体学专家罗莎琳德·富兰克林（Rosalind Franklin）和她的团队拍摄了一张著名的 51 号照片，这是有史以来第一张 DNA 照片，这张照片揭示了 DNA 的螺旋结构。

Photo 51. Image credit: King’s College London Archives/CC BY-NC 4.0

詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）看到了这张照片，并发现了富兰克林的晶体学计算，这在帮助他们完成第一个正确的 DNA 模型，也就是我们今天所熟悉的美丽的双螺旋结构中，发挥了至关重要的作用。

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詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克的模型表明，DNA 分子是由两条链组成的螺旋结构，它们通过互补碱基结合在一起，腺嘌呤(A)总是与胸腺嘧啶(T)结合，而胞嘧啶(C)总是与鸟嘌呤(G)结合。

他们还确定，DNA 通过分离成两条链，并将其中一条链作为模板，能利用上述碱基配对原理生成另一个 DNA 分子，以此来进行自我复制。

这个模型的发表在科学史上是一个重要的里程碑。“我们发现了生命的秘密，”克里克在剑桥最古老的酒吧之一鹰酒吧宣布。沃森和克里克被称为 DNA 之父。1962 年，在罗莎琳德·富兰克林(Rosalind Franklin)去世仅四年后，他们共同获得了诺贝尔奖，当时富兰克林的贡献还没有得到表彰。

4.DNA 制造 RNA, RNA 制造蛋白质

新的 DNA 模型为科学探索打开了新的机会之门。随后的其他研究揭示了 DNA 工作原理的更多细节。对各种生物（细菌、病毒和动物）的研究表明，它们都具有相同的 DNA 结构。然而，科学家们仍然不知道遗传密码中发现的信息类型，以及它是如何从一个生物体转移到另一个生物体的。此外，科学家们还没有完全了解 RNA 的作用。他们认为蛋白质是无定形的，并且不清楚它们与 DNA 之间的关系。

后来，著名的先驱、两届诺贝尔奖得主弗雷德里克·桑格(Frederick Sanger)确定了胰岛素中所有氨基酸的序列，而胰岛素是细胞吸收葡萄糖所需的一种蛋白质。与普遍的看法相反，桑格得出的结论是，蛋白质具有明确定义的结构和独特的氨基酸序列。

沃森和克里克听完了桑格的一系列讲座，受到桑格发现的启发，并提出了一个序列假说。该假说认为，遗传信息编码在 DNA 的核苷酸碱基序列中，并决定了氨基酸的序列，而氨基酸又决定了蛋白质的结构和功能。“我认为，遗传物质的主要功能是控制(不一定直接控制)蛋白质的合成。”

面对大量的不确定性和实验证据的缺乏，克里克继续发展他的理论，并最终提出了一个具有很强解释力的模型。分子生物学的两个主要观点是序列假说和中心法则：

DNA 制造 RNA, RNA 制造蛋白质。

这意味着遗传信息可以从 DNA 转移到 RNA, 从 RNA 转移到蛋白质，但不能从蛋白质转移到另一种蛋白质，或者从蛋白质转移到 RNA 或 DNA。

更多的发现接踵而来。1955 年，乔治·普兰德（George E. Palade）发现了核糖体，核糖体是一种能“读取”信使 RNA (mRNA)序列并将其翻译成连接氨基酸的酶。他在 1974 年被授予诺贝尔奖。1960 年，查尔斯·洛伊（Charles Loe）、奥黛丽·史蒂文斯（Audrey Stevens）和杰拉德·赫维茨（Jerard Hurwitz）发现了 RNA 聚合酶，这是一种催化 DNA 链合成 RNA 的酶。1961 年，克里克和南非生物学家悉尼·布伦纳（Sydney Brenner）发现，三组核苷酸碱基(A、C、G 和 T)是遗传密码的最小单位，也就是密码子。每个密码子对应一个特定的氨基酸。

到了 60 年代，解读 DNA 和创造蛋白质的细胞机制的细节变得清晰起来。每个细胞通过将 DNA 复制成 RNA(转录)，并以 RNA 为模板构建氨基酸序列(翻译)来制造蛋白质。接下来，细胞主要通过疏水相互作用将氨基酸序列折叠成蛋白质，然后通过氨基酸之间的数千个非共价键使其稳定下来。

2. 基因组编辑

1.切割 DNA

基因工程的整个前提是编辑 DNA。我们需要以某种方式切断现有的 DNA 链，再插入另一段 DNA 片段。正如历史上所见，解决之道在于自然。事实证明，有些细菌有一种对抗病毒的防御机制，其内部的酶可以在特定部位切断外来 DNA。这是萨尔瓦多·卢里亚（Salvador Luria），威格尔（Weigle）和朱塞佩·贝尔塔尼（Giuseppe Bertani）于 50 年代早期在他们的实验室里发现的。他们发现，某些大肠杆菌菌株可以降低噬菌体λ(一种感染细菌的病毒)的活性。

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60 年代后期，沃纳·亚伯（Werner Arber）和马修·麦瑟罗（Matthew Meselso）使用一种他们称为限制性内切酶的特定类型的酶切割病毒 DNA。但问题是，这种酶只能在随机的地方切割 DNA，对基因工程来说不是很有用。

1970 年，汉密尔顿·史密斯（Hamilton O. Smith）、托马斯·凯利（Thomas Kelly）和肯特·威尔科克斯（Kent Wilcox）发现了另一种限制性内切酶 HindII，它可以切割 DNA 的特定识别位点。1978 年，诺贝尔生理学或医学奖被授予沃纳·阿伯、丹尼尔·内森和汉密尔顿·史密斯。

2.将遗传代码插入 DNA

在切割 DNA 之后，我们需要将所需的 DNA 片段插入切口中。但如何插入呢？1967 年，盖勒特（Gellert）、雷曼（Lehman）、理查森（Richardson）和赫尔维茨（Hurwitz）给出了答案。他们发现了一种叫做 DNA 连接酶的酶，并对其进行了提纯和表征。DNA 连接酶是一种天然的修复剂，存在于所有生物体中，可以将两个断裂的 DNA 连接在一起。

在自然的细胞生存过程中，有时会发生 DNA 的断裂，这种状况会迅速积累并破坏基因组的完整性，导致遗传信息的丢失。而 DNA 连接酶可以通过使用双螺旋的互补链作为模板来修复单链断裂。某些类型的 DNA 连接酶可以修复双链断裂。

今天，我们可以在特定的位置切割 DNA 分子，将其与其他 DNA 片段混合，在混合物中加入 DNA 连接酶，在满足一定条件的情况下，DNA 连接酶会在切割的地方用一个新的片段修复 DNA。

3.将改变后的 DNA 注入活细胞

另一个对生物技术的未来至关重要的发现是质粒，它是一种自然存在于细菌中的小的裸露的 DNA 分子。质粒中只含有两到三个基因，这些基因能赋予细菌像抗生素耐药性这样的超级能力。

细菌可以通过一种称为接合的过程将质粒相互转移。细菌也可以从环境中获得质粒，并将它们的 DNA 合并到细胞中。而且，由于质粒的 DNA 序列非常短(更容易剪切和修改)，它们可以作为将编辑过的 DNA 导入细菌的完美载体。我们如今能很好地理解质粒，这主要归功于乔舒亚·莱德伯格(Joshua Lederberg)，他因发现细菌可以接合和传递基因而获得诺贝尔奖。

在上篇中，我们梳理了DNA的发现过程，并介绍了基因组编辑技术，在下篇中，我们会聚焦基因技术与基因工程在现代及未来的发展。

译者：Jane