马斯克就算能征服火星也不能征服基因
出品丨虎嗅科技组
作者丨华北佛楼蜜
题图丨IC photo
“川建国”特朗普同志是全世界的懂王，他“懂”得略显幽默，宜喜宜嗔，略显憨态。
“钢铁侠”埃隆·马斯克是最硬核的懂王，他的“懂”带着二元对立的气息，有一种文学结构的美感，虚实结合，错位打法。文字的摩天大楼矗立在0和1的排列组合之间，压顶而来气势让你不得不强撑着僵硬的颈部关节仰视真神。
Twitter是属于他的“《科技简史》”，那是被信徒们奉座上宾的智慧之书，地球之盐。照见五蕴皆空，渡一切韭菜。
不知道马斯克和拥趸们是谁成就了谁，这篇文章里也不多做讨论。但是目前想讨论的，是他的脑机接口公司Neuralink计划要用基因技术复活“恐龙”，在15年内现实版《侏罗纪公园》这件事。
想说的也很简单，请马斯克及其团队放过恐龙，也放过基因编辑技术吧。
It's impossible
4月，Neuralink公司联合创始人马克斯·霍达克近日宣称，15年内可以育种和基因改良产生 “超级外来物种”——恐龙，科幻电影中的侏罗纪公园指日可待。
同日，马克斯·霍达克又解释称，此恐龙非彼恐龙，而是将恐龙基因融合至现有物种中，创造一个“新物种”，随后即遭到评论质疑。
然而，五月这位联合创始人宣布，目前自己已从Neuralink公司离职，并且称未来方向不是侏罗纪公园。
看到这一新闻，我只有一个问题，请问这么做的意义是什么？
是通过操纵技术满足好奇心去制造充斥着“组装新物种”、供人类消遣的乐园吗？就像《美国恐怖故事里》的畸形秀一样；还是作为一个脑科学公司，Neuralink已经厌倦了解密大脑这一本职工作，转头对保护物种多样性上有了兴趣？
这些问题我们不得而知，但是已知的是，马克斯·霍达克想挑战现存规律。
生物书第一次委我们揭开了有关基因的科学面纱。基因是由DNA这一双螺旋结构组成，碱基对（ATGC）是DNA的基本组成单位。
根据2012年一项遗传学研究，DNA大分子结构的平均半衰期仅521年。这意味着，即便某生物死后，遗骸没有腐烂，而是获得了妥善保存，它的DNA大分子结构每过521年也起码会有一半的链接会断开。
这一研究来自于在某气温稳定在13.1℃的地区，出土的158块恐鸟（一种已经灭绝的巨型鸟类）骨骼遗骸。根据碳12同位素分析，这堆遗骸的平均年限在600~8000年之间。也就是说，Neuralink根本无法提取完整的恐龙基因，因为DNA早已消解了。
“天才都擅长臆想”，爱迪生也曾这样形容过他眼中的天才，如今，臆想常被称为脑洞。
毋需质疑，马斯克及其合作伙伴的都是顶尖的“开脑洞一级表演艺术家”。其中，部分脑洞已经从意识形态走向物质世界。
但关于人体的密码——基因，商科出身的物理大神马斯克可能也得再花点时间了解。
人类的基因组是由大约31.6亿个DNA碱基对，组成约2.1万个基因。这2.1万余个基因，最后又构成了23对染色体。这23条染色体，这便是人的“图纸”。自卵细胞授精后，每个人在母胎中都是按照这张“图纸”来发育和生长的。在人类离开母体后，身体对于各种损伤的修复，也依据这张“图纸”来完成。
为了探索这张图纸。人类基因组计划（The Human Genome Project，HGP）在1990年正式启动，美国、英国、法国、德国、日本和中国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。
按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约2.5万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的图谱。换句话说，就是要揭开组成人体2.5万个基因的30亿个碱基对的秘密。
到2000年6月26日，人类基因组草图的绘制工作已经完成。最终完成图要求测序所用的克隆能忠实地代表常染色体的基因组结构，序列错误率低于万分之一。截止到2003年4月14日，人类基因组计划的测序工作已经完成，该计划历时约13年，耗资达30亿美元。
如今十八年过去了，我们仍然只能探索单个基因在疾病和人类发育过程中可能扮演的角色，但犹如多米诺骨牌一样，这背后的联合效应犹未可知。
为什么人类共享一套基因组，但外在表征却不尽相同？为什么都是从胚胎细胞出发，各种细胞，器官及组织的分化俨然如一个毫厘不差的精密机器？为什么基因点位的突变会为人类带来疾病，相同的疾病背后又有怎样的关联性？
现在的科学界给不出答案。
所以说，马斯克的同僚们提到的复活“恐龙新物种”，单纯就是一个不用考虑可实施性的想法。这样的脑洞，普通人也可以提出1到2个，但对于合理评估和看待基因编辑技术的发展而言，这样的脑洞是不负责任的。
真正的基因编辑技术走到哪里了？
实干派不醉心于成为意见领袖，在许多科学家的共同努力下，基因编辑技术离人们生活并不遥远。
当患者身体出现炎症时，医生常会开一种药物——青霉素注射液。
这一如今司空见惯的广谱抗生素在80年前价比黄金。在半个多世纪里，人们利用各种传统的遗传学方法对产生青霉素的菌种进行大量的改造，不断改进培养基和发酵条件，不断地完善发酵设备及有关设备，对发酵工艺控制等方面作了大量工作，使青霉素的生产水平不断提高。
特别是进十年来，人们对青霉素在微生物中的合成路线和相关的代谢途径进行了全面研究，发现了控制和调节青霉素合成和代谢的许多“阀门”，人们利用各种手段来调节和控制这些“阀门”，使微生物按着人们要求的青霉素合成路线大量地生产青霉素。
基因编辑在其中起到了大作用，科学家正是利用基因工程将青霉素生物合成过程中起“开关”或“阀门”作用的关键酶的基因克隆到生产菌种中，加大对青霉素合成路线的控制力度，即进行代谢调控，控制发酵过程尽可能的利用原材料，减少副产物的产生。
简单来说，通过基因编辑技术，可以给细菌插入几段基因，这些基因可以让细菌拥有生成青霉素的能力，我们只需要提供其生长需要的营养物质和环境，就能让细菌吃的是“草”，挤出的是“奶”。
利用酵母细胞生产青霉素的过程
这让80年前的液体黄金，如今的价格不过10元上下。这项技术被归类于一门学科“合成生物学”。通过对细胞菌落进行基因编辑，我们甚至可以实现让其生产石油等能源、青蒿素、大麻二酚等化工物品、还可以生产PHA等可降解塑料。
除了在细菌层面的应用，我们还可以改良编辑动植物的基因，让他具备自动驱虫的能力。远没有“复活恐龙”看起来炫酷，但这是基因编辑实打实在生活中应用。
除了在合成生物学上下文章，基因编辑技术已经逐渐发展为一种新兴疗法，业内将其归纳总结为细胞及基因疗法。
细胞疗法就是以细胞为载体，通过基因编辑工具的改良让其具备治疗疾病的能力。而基因疗法则越过了细胞，期望直接在基因层面操作。
在单基因诱导的遗传疾病中，例如先天性耳聋，失明、血友病，地中海贫血症等，都可以通过基因编辑工具对治病基因展开改造。
工具成为了治疗疾病的敲门砖，也决定了基因编辑可触及的边界。即便上述的目的均已达到，但在大量领域，基因编辑仍未拥有姓名。
马克斯·霍达克谈及的新物种恐龙复活就是其中一片无人之地，这由基因编辑工具的发展决定。
工具的艺术
工欲善其事，必先利其器。
基因作为一个精密运转的机器，精准运行是大前提，突变可能会诱导更大得问题。
以癌症为例，细胞之所以会发生癌变，就是由于基因的异常突变给了组织器官细胞异常增殖的能力。
人为干预是为了解决问题，而不是制造问题，因此，我们对基因编辑工具精度有较高的要求。
几十年间，基因编辑工具几经迭代，从重组核酸酶介导的基因编辑技术到TALENs技术，再到因诺贝尔大受关注的CRISPR/Cas9基因编辑技术，精度的递进是工具革命的主命题。
ZFN、TALEN及CRISPR/Cas9基因编辑技术：（a）锌指核酸酶（ZFN）基因编辑技术；（b）TALEN基因编辑技术；（c）CRISPR/Cas9基因编辑技术
如果用一句话概括基因编剧工具的主要目标，那就是先破坏，再修护。
作为一种常见的分子生物学事件，在分裂活跃的哺乳动物细胞中，DNA双链断裂（DNA double-strand breaks，DSBs）每天会发生。然而，在真核生物细胞里面，通过自发双链断裂实现目的基因编辑的概率通常低至百万分之一。
同时，DSBs发生后细胞可以通过多种方式进行修复，但都会导致一定程度的遗传信息丢失。
基于这一原理，我们可以主动触发断裂过程，再提供特定的碱基或DNA片段，就有机会把特定DNA序列删除或插入。
人为使用化学诱导剂或者辐射处理等方法，或者使用转座子技术也可以实现基因的突变，但是这些突变是随机的，需要后续进行大量的筛选工作来获得所需的基因型。
定点基因编辑因此成为基因功能研究和物种定向改造的优选策略。
但横向对比上述三种基因编辑工具，都有各自的问题无法跨越。
锌指核酸酶技术（zinc finger nucleases，ZFNs）从2001年开始被陆续用于不同物种的基因编辑，但除了高成本之外，编辑点位比较单一也成为其阿克琉斯之踵。
TALENs虽然能够实现更大范围的编辑，但由于其自身体积太大，而且又较多的重复序列，让编码基因更加困难。
CRISPR/Cas9的出现一定程度上缓解了上述问题，它可以针对单一碱基，实现精准编辑，研究显示，CRISPR/Cas9在细胞系中基因编辑的脱靶效率最高可以降低近4个数量级。
在体内基因编辑即治疗过程中，CRISPR/Cas9的递送再次科学家和企业的另一道必答难题。如今，这道难题的阶段性答案是“腺相关病毒载体(AAV）”，它像一个列车，可以将基因编辑功能工具有效运送到目的地（待编辑的基因位点）。
基因编辑治疗手段简图
可惜，AAV也有缺点。目前，其剂量过高导致的毒性问题已经在去年让5名患者失去生命，过小的自身体积也让它无法完全包裹CRISPR/Cas9。
这让递送环节的瓶颈成为了基因治疗商业化的最大难题之一。
递送系统的开发、工具的不断优化和对疾病机理的探索，这个三个因素是基因编辑发展的三驾马车，环环相扣，缺一不可。
因此，当我们在回过头来看待“复活恐龙”这个脑洞，就会清晰的认识到真实世界不是网络，在认可马斯克和他的朋友们之前，认识现实是一个理性人应该具备的优秀品质。
面对电车和火箭，他们是思想上的巨人。但面对基因的秘密，全人类都没有话语权，至少目前是这样。
参考文献：
1.Charlesworth, C. T. et al. Identification of preexisting adaptive immunity toCas9 proteins in humans. Nat. Med. 25, 249–254 (2019).
2. Tebas, P. etal. Gene editing of CCR5 in autologous CD4 T cells of persons infected withHIV. N. Engl. J. Med. 370, 01–910 (2014).
3. Song, C. Q. et al. In vivo genome editing partially restores alpha1-antitrypsin in a murinemodel of AAT deficiency. Hum. Gene Ther. 29, 853–860 (2018).
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我是本文作者华北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。
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