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让讨厌的DNA“闭嘴”

晰数塔互联网快讯
2021-04-13 19:56

出品丨虎嗅科技组

作者丨冯丹丹

题图丨IC photo

那一天，美国青年彼得帕克又想起了被蜘蛛支配的恐惧。

他被一只受到核辐射的蜘蛛咬伤了手，不久之后，帕克发现自己居然拥有了“飞檐走壁”的超能力，背后的原因是他的基因与蜘蛛的基因进行了整合，漫画家的脑洞瞄准了这一事物——基因(genetics）。

网友恶搞全球首例基因编辑婴儿“缔造者”贺建奎，其因触犯非法行医罪被依法追究刑事责任被判有期徒刑三年

脑洞先行，但人对探索基因的痴迷从未停止。类似“回归子宫”这一心理现象，当自体向外发展至某一阶段，我们总是逃不开向内探索生命意识本源的冲动，谁还没个超级英雄梦呢？

同理，基因就是科学家的“向内”冲动。

2020 年，诺贝尔化学奖被两名基因编辑领域的女性科学家（Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier）捧得，这项技术被称为“CRISPR”，全称为“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”，它被浪漫化地比为“上帝的手术刀”。跳出电影和漫画回归现实，“上帝”能用CRISPR对基因“做手术”了。

两位女科学家的获奖海报

最近，围绕CRISPR，Jennifer Doudna开发了一项新技术——不破坏DNA即能沉默基因。这一形容或许稍显晦涩，但足以对人类个体产生影响。它是一段很长的故事，关乎生命，无法缩略。

你不是你，你是基因的合集

基因是什么？高中生物课本中的大佬沃森和克里克告诉我们，基因是具有遗传效应的 DNA 片段。DNA在动物体内呈现双螺旋结构，由 A (腺嘌呤)、G (鸟嘌呤)、C (胞嘧啶) 和 T (胸腺嘧啶)这四种碱基的排列组合组成，组合背后是密码和奥义。

它决定了你的外在体征，一定程度上影响智商、情商水平，更编排着疾病。你的一切由基因决定，生命的长度和厚度受其调控，这双基因的“大手”在你的体内既能维持秩序又能翻云覆雨。它干预着你的一切，除了灵魂，前提是如果灵魂真实存在的话。

编辑即为操作和改造，如文字编辑对字母的排兵布阵，基因编辑是对碱基的再分配、添砖加瓦或断舍离。添加想要的碱基片段，切除累赘和病变的。

目标需要工具，上文提到的CRISPR即是目前最火热的工具之一。自2002年在学生研究中被发现，2012年，在Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier研究将原理成功破解，但仍未实现CRISPR的可工具化。直到2013年，诺奖有利的竞争者之一，华人科学家张锋首次实现利用CRISPR编辑哺乳动物的基因，该成果在三大学术期刊之一 Cell 上发表，CRISPR正式俯瞰科学研究，举步进军产业。

基因编辑 SCI 论文数年度发展趋势

从基因编辑出发，科学界开始向基因治疗、疾病诊断进军。2018年1月，美国宣布将在未来6年出资1.9亿美元，支持体细胞基因编辑研究，以开发安全有效的基因编辑工具，治疗更多人类疾病。

研究成果也不断证实基因编辑在临床治疗中的美好前景，如治疗杜氏肌营养不良（DMD）、帕金森（PD）、大疱性表皮松解疾病和α1-抗胰蛋白酶缺陷症、镰刀型细胞贫血症、遗传酪氨酸血症、白内障、先天性耳聋等。

看回国内，我国在精准医疗领域政策发布也非常密集，对基因编辑等技术给予大量支持。比如将精准医疗上升为国家战略，计划在2030年投入600亿元。据中商产业研究院最新报告，2016至2020年全球精准医疗市场规模将以每年15%的速率增长。2020 年全球精准医疗市场规模将破千亿，达到 1050 亿美元，“基因剪刀”将是撬动千亿级大市场的一把钥匙。

它不完美

技术离完美永远还差一步，CRISPR亦然，月之暗面在对DNA的破坏。

先看CRISPR/Cas9的原理图。

简单理解，就是利用一个扮演GPS功能的RNA（sgRNA）识别目的基因，让具备识别、切割功能的蛋白（Cas9）实现敲除、添加基因片段，以此达到及应变计的目的。不管是敲除还是插入，无一例外的，我们都需要首先让DNA成功断裂。不破坏就无法修改。

但科学家已经发现这背后的风险。sgRNA与Cas9蛋白这哥俩，并不是时时刻刻都兢兢业业工作的，谁还没有倦怠的时候呢？本应该精准定位的sgRNA也有走眼的时候，本应该识别标准序列的Cas9蛋白，也偶尔不走心，结果就是“脱靶”，这将影响编辑的效率。

同时，基因编就可能引发的染色体破坏、致癌性、突变等问同样触目惊心。2019年，杭州市卫生健康委员会发布公告称，2017年3月至2018年1月期间，时任杭州市肿瘤医院院长的吴某带领其团队，对21名晚期食管鳞状细胞癌患者进行了CRISPR基因编辑临床试验，导致杭州20名癌症患者死亡。

血淋淋的生命代价赫然在目，没人愿意为了伤敌一千连命都不要了。这让文章最开始的研究拥有了用武之地。

疾病治疗和新冠疫苗两开花

先看Jennifer Doudna对这项技术的解释，她将研究中利用的CRISPR工具命名为CRISPRoff和CRISPRon系统，主要用于诱导多能干细胞转化为神经元。Jennifer 团队针对无解疾病阿尔兹海默症展开实验，沉默了蛋白质Tau（目前的研究表明，蛋白质Tau是阿尔兹海默症主要病理表征之一）的基因。

Jennifer 认为，她们为传统的CRISPR添加了一个开关（on-off switch）。

概念图

“它改变了游戏规则”，Jennifer 这样形容，“更安全，对疾病的诊断和治疗同样有效”。原因在于她构建一种能够模仿天然DNA甲基化的表观遗传编辑器，可以将甲基基团粘附在链上的特定位置，这些甲基化的基因就会被 “沉默”。基因可以在DNA链的化学变化的基础上被沉默或激活，而不需要任何剧烈和永久的变化。

简单比喻一下。这个过程类似于“对镜贴花黄”，你面部的瑕疵（致病基因）不用去掉，只要选择一瓶合适的美妆产品（甲基基团）就能让瑕疵被隐藏，粉饰的过程就是基因的“沉默”。

完美的隐藏和沉默是对上述20个生命的一次救赎，悲剧可能不会再重演。

Jennifer 本人给出结论称，这种“升级版”的基因编辑技术为研究表观遗传机制、重大疾病治疗以及研发新冠病毒疫苗等提供了有力工具。

最后，从生物技术行业的角度向下看去，技术更迭的进程组成道路。但略显高调的看向人类世界，人生的点滴更加被技术左右。基因编辑，早不再属于科幻，它就在你的身边。

我是本文作者华北佛楼蜜，人类最后的严肃都该留给生物技术。珍惜所有与你沟通的机会，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。