为了活过120岁，他们改了基因、换了血
出品丨虎嗅科技组
作者丨石三香
编辑丨宇多田
题图 | IC photo
PayPal 联合创始人 Peter Thiel 的一个小目标是活到120岁。为此，他不仅每天服用激素、加入人体冷冻计划，甚至还不惜化身“当代吸血鬼”，定期（据说是每个季度）就会输上一些年轻人的血。
即便是发生在 Thiel 这样的科技大佬身上，换血延寿这件事听起来也十分鬼扯。但这背后，其实还真有一定的科学依据。
64年前，康奈尔大学的生物化学家 Clive McCay 便发现，将1.5个月大和16个月大的小鼠血管相连、血液共同循环后，老的那一只关节软骨很快变得年轻了许多——这相当于帮47岁的人实现了逆生长。最近，印度“长生不老药”公司 Nugenics 也发现给大鼠换血后，它们的全组织平均生理年龄足足年轻了一半。
美剧《硅谷》中，富翁 Gavin Belson 就用年轻人的血帮自己保持年轻态；现实的硅谷中，这招也并不罕见
事实上，不同于我们惯常吃各种保健品等无法被证实有效、也无法被证实无效的方式，甚至有中老年人被长生野望卷入诸如量子健康杯、哪里不爽吹哪里的保健小风扇骗局，硅谷大佬及他们背后的全球科学家们，正在寻找可循证的科学长寿路径。
“死亡是一个可以解决的问题”，这是 Thiel 们共同的信念。
而 Thiel 尝试的办法只是当代炼金术师们发现的冰山一角。
随着科学家们对人体的认识愈发微观，直至细微至基因层面，衰老的机制正被一点点被揭开，人类也因此开始发现对抗衰老的潜在工具，在药物、基因编辑、再生医学等领域投入了大把精力。
似乎我们可以期待，在未来，生物技术将不仅仅可以治病，还有可能帮人类延缓衰老、延长健康寿命，甚至做到返老还童。
“长生不老药”
说起对衰老机制及解决方案的研究，哈佛大学遗传学教授大卫·辛克莱尔（David Sinclair）算得上开了先河。传说中的抗衰“神药” NMN 便源于辛克莱尔的发现，并在当时引起了颇大轰动。
David Sinclair
高中生物课本告诉过我们，线粒体是细胞的重要供能场所。过去，科学家们曾发现，一种名为 NAD+的辅酶对维持线粒体的稳定有重要作用。不仅如此，这个酶还能延长染色体端粒、预防和修复 DNA 损伤。
这套复杂的作用翻译过来就是，NAD+ 是延长寿命的宝藏。去年，美国西北大学发现，NAD+ 甚至还具备逆转衰老的潜力。
可惜的是，人体内的 NAD+ 是一池死水，年龄愈大，所剩就愈少，而且并非想补就能补。作为大分子，它很难通过口服被人吸收。
第一个发现替代办法——补充 NMN 的人，便是辛克莱尔。几年间，他连续发表数篇论文，带来不少好消息。
譬如他发现，22个月（相当于人类60岁）的高龄小鼠注射 NMN 后，部分生理指标恢复到6个月大（相当于人类20岁）的年轻水平；口服 NMN 可以提升动物体内 NAD+ 含量，并让哺乳动物寿命延长30%以上。
同胎小鼠注射 NMN（左）与自然衰老（右）对比
作为保健品的 NMN 补充剂也很快与公众见面。李嘉诚还亲自下场为此类产品代言，自称长期服用后“感觉回到20岁”，还拿出2500万美元重金砸入其背后的美国生物企业，这也是 NMN 霎时在国内爆火的主要原因。
“不老超人都有食”
值得注意的是，NMN 不过是科学家们发现的“长生不老药”之一。针对不同的衰老“靶点”，白藜芦醇、雷帕霉素及二甲双胍等的延寿效果也陆续浮现。以白藜芦醇为例，辛克莱尔团队发现，它能延长酵母60%以上的寿命。
在这些药物中，便宜大碗的降糖药二甲双胍显然走得更远。目前，它已经成为首个、也是唯一一个被美国 FDA 批准，真正在人体上试验的“衰老治疗”药物。这项试验计划在美国招募3000多名老人，用6年的时间证明该药可以对抗衰老。
要知道，今年是二甲双胍上市的第28年，且此前已有数据显示，服用二甲双胍的糖尿病患者平均寿命要长于同龄健康对照组。
最近的一个好消息是，该试验获得了匿名富豪捐赠的4000万美元，这可能加速其进展。
2分钱一片的药——没错，这是全国最近一次集采的最低中标价——就有可能让我们健康地活更久，想想是不是有点儿小期待？
基因编辑，逆转衰老
除了在药方面下功夫，科学家和科技大佬们还希望在人类基因上做些更彻底的文章。
譬如 Google 创办了一家名为 Calico 的公司，就是希望通过研究全球90岁以上老人基因图谱等方法，寻找治愈死亡的办法。
6年前，美国生物科技公司 Bioviva 的首席执行官 Elizabeth Parrish 曾大肆宣传过一番其接受自家公司基因疗法的结果：
注射基因治疗药物短短半年后，Parrish 的端粒酶表达水平提升，白细胞端粒也随之获得明显延长，延长的程度约等于让其白细胞年轻了20岁。
这里要科普一个背景：细胞每分裂一次，染色体末端的端粒就会少一截，同时，每个人的端粒长度先天不同，按人类平均细胞分裂周期2.4年计算，自然寿命的极限也就是120岁。
一个简单的示意图，图源：维基百科
也就是说，如果我们能重建或延长端粒，那就可能在相应地多争取几个2.4年。而端粒酶或许对此有用。
另一家从事基因治疗的公司 Libella 也是以此做的文章。据该公司介绍，他们用病毒承载可以产生相应酶的基因，注射入人体且成功表达后，便可延长端粒长度。
相比 Bioviva，Libella 的步子迈得相当大。2019年11月，Libella 宣布已获得哥伦比亚伦理审查委员会批准，展开一项昂贵的付费临床试验：受试者需缴纳100万美元的费用，方可在授权医院接受其基因疗法。
当然，以上只是 Parrish 及 Libella 公司的一家之言，同时存在 PR 自家公司产品的嫌疑，毕竟，两家均尚无正式公开发布的临床试验数据。但这终归意味着基因编辑给人类长生不老带来的希望。
这不，辛克莱尔最新的研究成果便再一次震惊了学界和资本圈。
简单来讲，辛克莱尔团队对患有青光眼小鼠的眼部神经细胞重新进行了基因编程，结果发现其视力竟慢慢恢复。而在此前，我们只有办法推迟青光眼的进程， 并没有逆转视力损伤的能力。
因此，辛克莱尔坚信：“我们的研究表明，可以安全地逆转视网膜等复杂组织的年龄并恢复其年轻的生物学功能。”换言之，这意味着逆转衰老的可能。
要知道，在延缓衰老、延长寿命尚且充满不确定性的当下，追求逆转衰老更是虚无。但辛克莱尔团队偏偏找到了一个理论上可行的法子，Nature 当期的封面标题，甚至用了“Turning Back Time”这样的字眼。
图源：Nature
若真如此，驻颜有术算得了什么，长生不老又算得了什么，返老还童这样的逆生长显然更香。
取之不尽，用之不竭的器官
当然，返老还童也未必只有这一种途径。如果人的一切都可以不断再生，皮肤、心、肝、肺等都可以再造，也不失为永葆青春的办法。
几年前，中国科学院遗传与发育生物学研究所再生医学中心主任戴建武便提出过打造这样一个人体 4S 店的幻想。而如今，随着再生医学的发展，利用各种生物材料重建组织、器官已经不再遥不可及。
或许大家耳熟能详一些的，便是利用干细胞无限分裂增殖的奇妙特征，来实现人体各器官再生的途径，从而达到哪里坏了换哪里的科幻式未来。
15年前，英国就已经尝试用婴儿脐带血中的干细胞培育人造肝脏，虽然只得到了一个硬币大小的迷你肝，但顺着这个路径，科学家们还是发现了一些能真正产生功效的人造器官。
譬如虎嗅此前曾分享过的“人造头皮”，正是用干细胞制造包含毛囊、接近完全的人类皮肤。这样的人造头皮被移植到小鼠背上，不仅与小鼠皮肤融合不错，其中55%还长出了2~5mm长度的人类毛发。
异种移植亦被研究者们寄予厚望。
鉴于成年猪器官的大小、形状和功能与人类相近，美国生物技术公司 United Therapeutics 的一大策略就是给猪做基因工程改造，以便其肺、心脏、肾脏可以用于人体，目前肺是这家公司的重点研究领域。
去年年底，该公司开发的转基因猪—— GalSafe 家猪被美国 FDA 批准可食用及作为潜在治疗用途。看似平平无奇，但实际上 GalSafe 猪们很有可能解决人类异种移植后的免疫排斥问题。当然，如果要将这些猪用于人体植入，还需要 FDA 进一步批准。
国内一家名为启函生物的公司，做的是同样大胆的事。
在刚刚过去的2020年，启函生物已成功开发出“猪3.0”，可以让猪与人间的免疫、凝血兼容，并根除了猪身上可能对人体造成极大伤害的病毒。因而，猪3.0将有望用于临床异种器官移植。
“现在我们正在灵长类动物身上测试做出来的器官的有效性和安全性，并已取得一些让人激动的阶段性成果”，启函生物创始人杨璐菡曾在接受新华社采访时介绍。不过，关于目前测试进展究竟如何，虎嗅并未得到启函生物的回复。
当然，关于长生不老的研究还有很多，这里介绍的只是三个最为热门的领域。
但可惜，我们不是小鼠
除了科研团队，资本的支持也让人对长寿科技的早日落地充满了希望。
每天服用激素、加入人体冷冻计划、还定期换血的 Thiel，还能不断砸上几十亿美元，让实验室、公司去寻找新的抗衰路径；贝索斯虽不如这位朋友疯狂，但也投资了1亿多美元。
华尔街投行美银美林还认为，未来10年最值得投资的是致力于“延迟人类衰老”的公司。或许投行更多考虑的是市场规模，但总归还是要建立在相信产品可行的基础上。
看到这些大佬也长寿科技疯魔，还有这么多令人惊叹的研究成果和高配团队，我都快相信自己离长生只差钱了。
可冷静下来想想，眼下的衰老研究对象都是什么？线虫、酵母、小鼠……而我们又不是活不过3周的线虫、活不过3个月的酵母，或者活不过3年的小鼠。就算科学家现在立地能让小鼠永生，我们不也还是不行嘛。
2018年底，在美国扫过一圈长寿医药科技公司的倚锋资本董事总经理雒法涌对此持中性态度。他在调研后发现，北美大部分与长寿相关的医药公司仍处于早期阶段。
“长寿相关的试验设计较难，小鼠试验的周期就比较长，人体实验则需要更久的观察周期才能得出结论。这与其他领域中可以迅速观察到试验结果的现状形成了鲜明对比。”
相比之下，另一位投资人更不乐观。“长寿这样的问题，你怎么设计临床试验？肿瘤可以看生存率，难道这个药的临床我做了20年、30年，得出能够延长大家寿命的结论？”
结果是什么？所有能够抗氧化、抗衰老的成分，你都没法证明它有用，也不能说明它没用。“就好比维C、维E，反正吃也吃不死人，没事吃一吃也保不住有点用处。”
说穿了，这些长寿科技和公众意识中的保健品可能只有一线之隔，那就是临床效果。
正因如此，即便已有资金进入，试图将研究成果带出实验室，但“大部分公司距离真正有严格的循证依据的临床实验设计阶段都还很远，转化成产品的时间将十分漫长”，华兴资本胡茗译告诉虎嗅。
哪怕是 NMN，也并未经过大量人群的临床试验，在美国拿到的不过是膳食补充剂的认证，在中国更是未获得任何药品、保健食品许可。这不，近日国内有关部门便启动了违法经营“不老药”的排查。
不仅如此，胡茗译对迄今为止的各类延寿研究的看法也比较保守。
“比如二甲双胍可以提升小鼠的综合生存时间，但这二者之间到底是因果还是相关性关系？就好比我用手枪开一枪也能打死癌细胞，但我们不能说这是有效的治癌手段。”
退一万步讲，就算前述的所有方法都被验证有效，后续可能出现的问题也难免让人担忧。
譬如基因编辑涉及的伦理问题。一个基因编辑婴儿尚且引起轩然大波，如果人一生中可以无数次主动修改基因，又将引起怎样的后果呢？没人能判断。
本文开头提到的那家 Thiel 关注的换血公司 Ambrosia，则在风险的压力下已经选择了关张。去年，FDA警告称，该方案并未通过临床试验，存在潜在风险。
被寄予厚望的干细胞，其无限传代能力背后也并非没有潜在的危害。“还有什么细胞是可以无限传代的？肿瘤细胞。”在讨论是否对延长寿命有效的命题时，曾在新加坡做过干细胞研究的胡茗译认为我们也同样应该关注其潜在的风险，比如癌变。
如果有一天，人体细胞也可以无限增殖，它们究竟是健康细胞还是癌细胞？或者，这是否是一种新型的癌变？没人能够预料。恐怕到时候，长寿和肿瘤将会成为伴生的命题。
因此，别急着相信，也别急着否定，我们可以让子弹再飞一会儿。
写在最后
或许，人类总归会达到永生那一天，但未必是以生物学的方式。
预言人类将在2045年实现永生的谷歌首席未来学家雷·库兹韦尔，描绘的便是一种数字永生景象。譬如，我们可以用纳米机器人替代血细胞，使其工作效率提高数千倍；再往后，我们体内可能有数百万个这样高效的机器人，帮助我们从根本上消灭一切疾病。
当然，比起库兹韦尔的这番期待，脑机接口技术都显得更靠谱起来。毕竟，“脑机接口已经从最初的科幻进入科学论证完备的阶段，现在没有一个科学家会认为脑机接口不能实现”，一位多年来从事脑机接口研究的高校教授告诉虎嗅。
想象一下，如果人类可以将自己的记忆、想法、感受等一切脑内的意识保存在云端，我们不就可以实现在更广义空间上的永恒生存了吗？若再加上 3D 打印技术的成熟，那么是不是复制一个身体也完全不在话下？
最近上映的电影《缉魂》中也有类似的黑科技设定：生物技术大佬万博士可以提取任何人的完整 RNA 完全，并制成粉末，在需要的时候便通过注射，将这个灵魂移植到一个完全不相干的人的躯体中。只要保证健康的肉体源源不断，灵魂也就能无限延续下去。
图源：《缉魂》
即便我们能忽视这种借尸还魂似的可怖感，但从故事走向来看，这样的你，还是你吗？这令人十分困惑。
不过比起这些，我的一位朋友更担心其中的公平性，毕竟有钱人显然离永生更近。而如果真能全员永生，在资源有限的前提下，穷人怕真是连生命都要沦为韭菜了。
我是本文作者石三香，关于医疗的一切我都想了解，欢迎业内人士一起八卦爆料，微信：handadiya（加好友请备注姓名、公司、职位）
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