大脑的衰老，可以逆转吗？
本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：谭硕，原文标题：《<自然>重磅：调整免疫细胞代谢，或能逆转大脑衰老！斯坦福科学家发现，恢复巨噬细胞等髓系细胞的异常代谢状态，可逆转衰老相关认知减退》，头图来自：《超体》剧照
谁都不希望自己变老，不管是身体还是思维，老得慢一点儿也好啊。所以“逆转衰老”这四个字，才让无数人趋之若鹜，当然对奇点糕们来说，有科学证据的方法才算数。
所以看到《自然》今天发表的一项最新研究，奇点糕肯定要介绍一波了。这项来自斯坦福大学团队的研究显示：将巨噬细胞等髓系免疫细胞的代谢状态“恢复到年轻状态”，或许能够逆转大脑衰老，对抗阿尔茨海默病（AD）。
这项研究发现，大脑及身体其它部位的巨噬细胞、小胶质细胞等免疫细胞，会随着衰老发生代谢状态的改变，把更多的葡萄糖转换成糖原储存，结果导致自己的能量供应出现了问题。
免疫细胞的正常工作需要消耗大量能量，而能量不足的免疫细胞状态当然不会好，例如巨噬细胞的吞噬作用就会下降，而且还会转变成促炎性表型，从而促进衰老相关的慢性炎症。
在免疫细胞能量状态的改变中，炎症介质前列腺素E2（PGE2）起到了关键作用，因此抑制PGE2或其对应的受体EP2，不仅显著改善了衰老小鼠的慢性炎症状态，还逆转了认知功能的下降[1]。免疫细胞年轻，大脑就跟着年轻啦。
斯坦福团队本次研究的突破口其实是PGE2，此前有研究显示，AD等神经退行性疾病的患者PGE2表达水平较高[2]。这可能也解释了一些研究中，长期服用阿司匹林与AD风险下降有关[3]，因为阿司匹林抑制的COX-2就是PGE2的上游信号。
阿司匹林、COX-2、PGE2与EP2的关系
研究团队认为PGE2对大脑衰老的影响，就是通过改变免疫细胞代谢状态进行的，因此首先对比了65岁以上和35岁以下人群体内的单核细胞源性巨噬细胞（MDMs），发现65岁以上人群的MDMs合成PGE2明显增加。
而用PGE2处理年轻人的MDMs，就能观察到细胞的糖酵解和氧化磷酸化能力明显下降，意味着免疫细胞最重要的两台发动机功率都出了问题。而使用靶向PGE2受体EP2的抑制剂治疗后，两条代谢通路的效率很快明显回升。
在对老年小鼠的实验中，研究团队再度验证了前面的发现：敲除小鼠髓系细胞EP2受体（EP2水平下降50%）后，衰老小鼠的巨噬细胞相对更加健康，而且在Barnes迷宫实验中表现出更好的空间记忆，提示逆转衰老大脑的效果。
敲除EP2直接影响了巨噬细胞的线粒体数量和异常比例
接下来研究团队深挖了PGE2-EP2通路影响巨噬细胞能量代谢的机制，也就是文章开头提到的机制：这条通路会促进巨噬细胞把葡萄糖转化为糖原，然后储存在细胞当中，降低细胞内的葡萄糖流动水平，影响细胞供能。
其实衰老巨噬细胞的这种代谢重编程，是免疫细胞的常规操作，比如树突状细胞就可以储存糖原，然后在需要炎症应答，例如有感染时利用这些“战略储备”。但在衰老的巨噬细胞中，糖原是真的被完全封存了，至少衰老过程中没有被调用。
至于巨噬细胞为什么要储存糖原，本次研究并没有给出答案，但在大脑内功能与巨噬细胞相似的小胶质细胞，可能也具有这样的特点。已经有研究显示，会导致小胶质细胞代谢异常的一种TREM2突变，与AD发病风险大幅上升有关[4]。
研究的最后一步，就是评价用药物抑制EP2能否逆转小鼠的大脑衰老，而结果还真有点意外：不管是使用能够穿越血脑屏障，作用于小胶质细胞的抑制剂，还是使用只能在大脑外影响巨噬细胞的抑制剂，小鼠的大脑都呈现了年轻化趋势。
抑制EP2的效果就是大脑和细胞“重返青春”
《自然》配发的社论表示，如果能够找出抑制外周巨噬细胞EP2受体之后，让衰老小鼠大脑年轻化的具体机制，就有望让研究成果迅速转化到临床。
本次研究的通讯作者Katrin Andreasson教授也指出，精准抑制EP2“可能会非常困难”，像研究中使用的两种EP2抑制剂都还处于研发阶段，直接用阿司匹林打击面又太广，可能会有副作用，所以还需要继续努力[5]。
科学研究嘛，总是在解决问题的同时不断发现新问题，奇点糕相信将来肯定能看到基于这篇论文，被研发出的一个个新药。逆转衰老的大脑啊，谁不想要这么一款药呢？研究动力直接拉满。
参考资料：
1.Minhas P S, Latif-Hernandez A, Mcreynolds M R, et al. Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing[J]. Nature, 2021.
2.Montine T J, Sidell K R, Crews B C, et al. Elevated CSF prostaglandin E2 levels in patients with probable AD[J]. Neurology, 1999, 53(7): 1495-1495.
3.Etminan M, Gill S, Samii A. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on risk of Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. BMJ, 2003, 327(7407): 128.
4.Ulland T K, Song W M, Huang S C C, et al. TREM2 maintains microglial metabolic fitness in Alzheimer’s disease[J]. Cell, 2017, 170(4): 649-663. e13.
5.https://www.the-scientist.com/news-opinion/a-tweak-to-immune-cells-reverses-aging-in-mice-68371
本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：谭硕
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