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悉达多·穆克吉对谈尹烨：基因科技与疾病治疗

晰数塔互联网快讯
2020-12-14 15:46

上月底的深圳，在中信出版集团主办的"我所看到的未来"主题系列活动期间，《基因传》《癌症传》作者、普利策奖得主悉达多·穆克吉同《生命密码》作者、华大基因CEO尹烨展开了跨国连线，就基因、生物科技及基因诊断和治疗的前景、基因编辑技术和伦理等问题展开了一系列讨论。本文由中信出版集团授权提供的现场速记稿整理发布。

图：尹烨与穆克吉展开跨国连线，华大基因大众传播部总监项飞担任嘉宾主持

什么是基因？

主持人：第一个想抛出来给两位老师的问题是，您在科普过程中是如何解释基因和核酸的？

尹烨：其实核酸、DNA、基因，这几个东西物质基础是很相近的，就像大家看到的水、水蒸气和冰，其实本质上都是由同样的东西构成。我们首先说核酸，DNA是属于核酸，核酸和DNA这两个概念很近，核酸可分为脱氧核糖核酸和核糖核酸。DNA是脱氧核糖核酸的一个英文的翻译缩写。

我们每个人由30亿个这样的碱基对构成，用扑克牌举例，这30亿对的碱基在我们的细胞里被分成了23摞，每一摞就相当于一条染色体，男性的染色体是XY，女性的染色体是XX，爹一半妈一半，所以我们是有23对46条染色体，这些染色体全部加在一起我们就称为一个人全部的遗传物质。从染色体层面上讲，我们管它叫做染色体组，从基因层面上讲管它叫基因组，组的意思就是所有的基因在一起，这些染色体也罢、基因也罢都是由DNA构成的，基因就代表其中一段有意义的序列，当然还有一些是调控序列。

我们还用扑克牌举例，比如每人抓了23张扑克牌，不是随机怎么出都是有意义的，比如“10，J、Q、K、A”这是一连串的顺子，都出完就打赢了。假如发生了基因突变变成“9、10、Q、K、A”，这个就不是顺子了，就可能造成了出生缺陷、肿瘤，包括各种传、感染疾病，所以整体来讲基因，即基本的因素，构成了我们生命活动物质上最基本的生命语言，代表了我们所有的物质基础以及所携带我们生命世世代代得以保留的信息。

悉达多·穆克吉：我很喜欢尹烨先生刚刚的比喻，我稍微展开讲一下。DNA是一种化学物质，里面只含有四种元件，大家可以把它想象成一根长绳，人类的每个细胞中都有46根这样的绳子，23根绳子是由父亲提供的，另外23根是由母亲提供的。最终组成一条非常长的长条。这个长条有四种元件，我们把它想象成是一条绳上面的四个颜色的珠子，名字可以简化为A、T、C和G，它是一个双螺旋的结构，也就是说由两股更细的绳拧在一起，也就是一共有46根双螺旋的长绳。

遗传学是一种将这种长长的化学物质转化为物理、化学或生物特征的机制，也就是说，DNA只是一种化学物质，而基因是一种具有功能性的DNA。但实际上我们每个人体内的细胞里面都有一套机制，它可以把这些化学物质的信息进行解读，然后把它转换成一些功能性的表征，这些表征就体现在你眼球的颜色、你的发色和身体的其他特征，这种具有功能的化学物质所携带的信息在你的体内被解读成为你身体的某种物理的、化学的或者生物的特征，那么这种具有功能的化学物质就是你的基因。这就是基因的粗略定义。

现在有一件事情大家可能会惊讶——整个学界仍然在争执如何对基因做准确的定义。我们知道DNA是化学物质，但是如何定义基因，今天仍然没有定论，我们应该基于它的功能来定义吗？基因是不是一定要具有某种特定的功能呢？一个基因是只有一种功能呢，还是可能有许多种功能？

我们现在知道，一个基因其实可以有很多种功能。我们以前曾经认为，人类的细胞里面有几十万甚至几百万个基因，我们现在知道，我们的DNA里面大约有23000个这样的功能元件，由DNA编码。

你可以把基因想象成写在百科全书里的生命密码。你可以想象，就拿我现在所在的这个房间来说，我的基因组又是由4种字母ACTG拼写而成的，那么这套百科全书会填满整个房间。除非有人读懂百科全书里面的内容，并把这些信息转化成有意义的句子，否则这样的百科全书是没有用的。所以我们从这个百科全书里读出来的意思就是基因的功能。

比如说，我的基因组是一本百科全书，这本书就是用ACTG这几个字母写的，但在每一个细胞里面都有可以获取这些信息的机制，这个机制可以从整个百科全书拿到不同的信息，然后把这些信息转换成有意义的东西。比如说，我有五个手指，我的头发是黑的，所有这些都是在百科全书里面被转换出来的信息，转换出来的东西就成了我身体的特征，这就是基因。

这是一个非常简化的解释，就像我说的今天的生物学家们仍然在争论如何给基因下定义。它必须有一定的特性，一定的化学特性、物理特性。我就不再讲那些复杂的细节，但是大家都知道概念本身。

《基因传》《癌症传》

基因与癌症治疗

主持人：悉达多·穆克吉写过肿瘤相关的书籍，在《癌症传》当中如果您读过应该有所了解，肿瘤的发生跟基因的突变是有关系的，肿瘤治疗的过程也有很多基因的疗法，尤其是现在比较流行的一个词汇叫做基因编辑，是否可以用基因治疗的方式在未来五到十年让大部分的肿瘤都可以被治愈呢？

图：嘉宾主持项飞

悉达多·穆克吉：我想从一些比较基础的开始讲起，以方便大家去进行理解。

刚刚大家已经了解了基因是什么，我也用了很多次同样的比方帮助大家理解。人类的基因组是一本百科全书，里面有30亿个不同的字母——ACTG等等。当这些字母在细胞内发生变化时，就发生了突变，引发癌症。

我说突变就是其中一个字母或者两个字母甚至更多的字母串可以改变，可能因为不同事件或者原因产生改变，有可能是环境引起的，这就是我们经常讲的致癌物。比如说香烟，香烟里面有很多不同的化学物质，在燃烧的过程当中产生了变化。这时产生的致癌物质，它可能会把一个字母、五个字母变成其他字母等等。你的基因是从父母那里遗传而来的，这个时候你可能会继承到一些突变，病毒也会引起突变。有的时候，细胞在基因的复制和随后的分裂过程中，也会改变几个字母。

所以这四种因素——环境或者说致癌物质、遗传、病毒和错误的复制都可以带来你自己细胞里的基因百科全书中的变化。大多数的变化可能不会有任何功能上的后果，但是有时候这样的基因变化会让其中一个细胞没有办法正常地分裂。

举个例子：当你割伤自己，你的伤口会自行愈合。细胞在修复过程中会开始分裂，当它们完成后，伤口的愈合过程就会停止。你不会再长出新的手，也不会变成两个人，这是因为细胞有信号。当你发现割伤了自己会有信号，通过细胞分裂来修复伤口，然后修复过程完成了，也会有信号。这些信号来自启动和停止分裂的基因。

刚刚我讲到，如果在这个ACTG发生了突变，使负责通过细胞分裂来愈合伤口的基因或者通知细胞停止分裂和愈合的基因失效。再设想一下，如果有一个细胞会不断地分裂下去，那么这个伤疤愈合的时候，细胞的分裂不会停止，而是不断继续的进行分裂，这是因为这本百科全书里的基因序列出了问题，这就是癌症的本质。

您问我的问题，就是CRISPR技术能够对这种情况做些什么。CRISPR这种技术使我们能够破解这本百科全书，并且精确地将这种非正常的变化给它扭转回去，这是我们可以精确决定的一种干预方式，可以看到百科全书基因序列组里面哪些不对，我们可以改变基因组中的一个或者几个基因。

使用CRISPR这种遗传学方法来治疗癌症的问题是，癌症发现的时候可能有成百上千万甚至数以亿计的细胞发生突变，为了纠正这种突变，我们现在需要让每个肿瘤细胞都回到正常的轨道，如果其中一个细胞成了漏网之鱼，就是说CRISPR基因编辑漏掉了哪怕一个细胞，那么这个细胞会重新占领病灶，产生新的癌症，之前的肿瘤就会复发。

就好比一个有许多许多个头的怪兽，可能你用这把叫基因编辑的宝剑砍掉了它99%的头，但是其中有1个留下来了，这1个会产生无穷后患。这就是CRISPR编辑技术在治疗癌症中所面对的问题。所以科学家包括我在内，一直在看如何能够将癌症巨兽的几百个头全部铲除，或者也可以在肿瘤发生之前去进行修正或者复原，后面这点可能是用CRISPR技术来治疗癌症的一种新的机制。

但是前面所说的去改造每个癌细胞的基因可能并不是正确的答案，因为这样你就要把肿瘤所有细胞里的变异全部修复，也就是必须要斩草除根，不然如果有一个没有消灭的话都可能重新死灰复燃，这就是CRISPR基因编辑技术的问题。

CRISPR当然是很有前景的一种技术，不过首先你要很好的了解癌症，这样就可以在真正出现肿瘤之前进行修复性的编辑。我们在实验室里就这一技术和机制也发表了不少有趣的论文，可以在癌症出现以前阻止它，所以我说答案不是千篇一律斩草除根，除非你能真的将数百万甚至数以亿计的细胞全部修正，否则就实现不了治疗癌症的目的，因为只要其中有一个突变细胞还存在，肿瘤就会卷土重来。

主持人项飞（左）和嘉宾尹烨（右）在活动现场

尹烨：我觉得，首先，大家要对人类疾病或者死亡谱有一个迭代更新的概念。

比如，今天中国人的人均预期寿命是77岁，在这个阶段，我们国家的主要致死疾病目前是肿瘤，心脑血管疾病加在一起的时候超过了肿瘤。但也有人会说，是不是非洲环境好，所以非洲同志们不得肿瘤？但实际上，今天非洲的人均预期寿命只有五十几岁，主要的致死谱是传染病和感染病，所以当一个民族、一个种群、一个国家，它的主要死亡谱转成肿瘤的时候，我们可以换个角度理解，这个种群长寿了——它的人均预期寿命一定是超过70岁的。

如果大家的人均预期寿命已经到了85岁以上，我相信肿瘤就不再是众病之王了，我们可能会迎接更多衰老性的疾病，比如神经性退行——老年痴呆、阿尔茨海默症、帕金森等这些就会变成主要的致死谱。

今天比较中国和美国的肿瘤五年生存率，美国大概67%，中国大概是37%，我们有30个百分点的差别。如果要细分的话，你会发现，美国高发的肿瘤排在前面的除了肺癌以外，主要是前列腺癌、乳腺癌，而这两个又是非常容易治，甚至是在治愈疾病的早中期。基本上中国的乳腺癌一发现都在三期以上，而美国的乳腺癌很多都是一期甚至是零期。所以，如果我们想群防群控肿瘤，最好的方式是不要等癌细胞已经发展到亿级，应该在更小的时候，通过防大于治的方式把它遏制住。

图：华大基因CEO尹烨

有一个很好的例子是宫颈癌，2008年，科学家发现宫颈癌就是由一种高危的人乳头状瘤病毒（HPV）长期感染所引起的。世界卫生组织前几天刚提出这可能是第一个被人类消灭的肿瘤。所谓消灭不是没有，而是发病率是低于十万分之四，我们就认为这个疾病基本上被消除掉了。

因为我们已经知道宫颈癌就是被人乳头瘤病毒（HPV）长期感染所导致的，所以怎么做呢？

对付一个病毒最好的方式就是接种疫苗，推荐15岁以下的，不管是男孩还是女孩都接种HPV疫苗，这也直接带来的是，最近发达国家，宫颈癌的发病率大幅度降低的一个很好的结果。

第二，要做大规模人群的筛查，特别是适龄的女性，我们通常指大约是30岁到60岁，这个阶段每三年做一次HPV的筛查，如果持续阳性就应尽早地进行治疗，这些要素都跟上以后，我们就可以大概率地消除因为HPV带来的宫颈癌。同样的方式可以放到今天的结直肠癌、乳腺癌、甚至像肺癌上。如果我们能够消灭掉目前人类肿瘤致死率前十大癌种的50%，我相信我国整体的人均预期寿命会超过80岁。这就是今天日本，或者西欧、北欧国家的水平。所以在我来看，防大于治，是更好的方式。

我们讨论用哪一种精准的技术去精准地治疗某一个肿瘤时，要考虑可及性，有一个最重要的问题是大家治不起。这次我们看川普得了新冠又被治愈，其实他用了几克的抗体，这种治疗费用可能要达到上千万人民币，这不可能是老百姓享受得起的。而我们中国在防止新冠的方式是让更多的人方便地检测，我们做到了“应检尽检”，通过大规模的组织来对抗一种公共卫生的疫情。我相信肿瘤也应该用类似的方式做。

还有最后一点，实际上在过去，我们发现每个人都有癌细胞，包括曾经对很多90岁以上的自然死亡的女性做乳腺的切片，发现都有癌细胞，但是她们并没有死于癌症，这就告诉我们，某种程度上要更好地学会与癌症和平共处，我们要很好地去带瘤生存，它也是一种新的物种，只是跟我们共生了。如果你可以忍受得了脚气，这是一种真菌的感染，也大概能够接受我们体内携带肿瘤，长期去带瘤生存，跟它保持一种平衡。

从另外一个层面上理解，我们如何面对罹患肿瘤的态度，不管是病毒还是肿瘤，并不符合一个生态的观点，毕竟我们人类的身体携带了人类细胞大概9倍的微生物细胞，我们有40万亿个体细胞，我们可能携带有400万亿的微生物细胞，所以人类归根结底是一个生态系统。要更好地在这个生态当中跟所有的细胞和谐相处，不管是面对传感染疾病、面对罹患肿瘤、面对自然界，我们都应该坚持这样的方式，我相信我们可以取得跟自身的自洽、和生态的自洽、和自然的自洽。

下一个众病之王会是什么？

主持人：那如果有一天肿瘤不再是众病之王的话，您认为下一个众病之王可能会是什么？

悉达多·穆克吉：当人们衰老的时候，会面对很多种新的疾病威胁。我们有一些人能活到一百岁以上，但是这样长寿的人很稀有。很有意思的是，其实他们不是得癌症死的，一般情况下是他们的免疫系统失调，也就是说他们整个身体的免疫系统崩溃了，然后他们得了一些传染病——比如说肺炎——然后致死，另外这些超长寿的人群还有一个死亡的原因就是他们的骨质疏松，他们在跌倒的过程中骨头坏死。此外还有神经系统的疾病，比方说我们刚刚讲到的老年痴呆症等等，这些是他们的死因。

研究这些超长寿人群会发现，即便是排除了心脏病或者是肿瘤这样的一些极端致命的疾病，你还会遇到别的问题，包括传染病，一般是一些少见的传染病，还有第二个是他们的骨骼或者肌肉的退化，第三则是神经退行性的疾病包括帕金森症、老年痴呆症等等。

此外还有全球的流行传染病。我们现在的全球疫情也改变了我们的一些思维，我们认为如果目前的世界保持现在这个状态的话，那这种传染病大流行也应该被加到上面这个致死疾病的名单中间。所以即便是我们能够治愈癌症，我们可能又会出现一种新的传染病，这个新的传染病也许会导致免疫系统的失灵，比如新冠疫情。我们现在发现，对于新冠肺炎来说，70岁以上患者的死亡率比35岁的患者要高10倍还多。

每一年我们都会接收到新的信息，但是我想给大家提供的一个观点是：即便是疾病之王癌症被治愈了，我们的寿命可能会变长，但是更长寿的我们又会有新的威胁，等待我们去攻克。

尹烨：从工业革命以来，我们人类在很多的领域都取得了长足的进步，但是总结它的一般通用性的规律，都从科学发现开始，到技术发明，到工业扩大，再到产业普及。比如我们今天用到的电，首先富兰克林发现了电，爱迪生发明了电灯，然后通用电气GE就把这个电器做到全世界去，今天我们就能享受到电带来的便利。

所以当我们1953年知道DNA双螺旋的结构，1983年知道核酸检测PCR方法，再到今天的中国，大家差不多花几十人民币就可以做核酸检测，这个过程恰好是验证我们从科学到技术、到工程、到产业的完整过程。一旦准备好了，科学到位了，技术成本到位了，我们要解决的问题就是认知正确——大众必须对核酸检测、基因检测有一个正确的认知。

基因不是万能的，核酸检测不是万能的，但是有些问题确实可以起到很有效的做法。新冠病毒相对于2003年SARA有什么特点呢？刚才穆克吉博士也讲，这个病毒在老年中致死率非常高。其实这个病毒变得更加狡猾了。感染SARS后的疾病叫急性重症呼吸症，感染后病人人体温度很高，我们只要用温度检测，不吃退烧药是过不了关的。而新冠呈现出一种高感染，但是对于年轻人低致死的生态。你要知道一个聪明的病毒是不能把人都杀死的。因为寄主没了，它也不在了。所以流感病毒很聪明地变成了一个和我们共生的病毒。

尹烨的《生命密码》系列

很多人说，2003年SARS的时候大家为什么不用核酸检测，第一个是做不上，第二个是做不起。2003年时，一个最好的实验室一天只能做几十例核酸检测，做一个检测大概一两千块钱，而且没有今天的生物安全实验室，包括防护服也是没有的，中国是在SARS之后才进一步加强了疾病预防控制体系，这些其实是随着时代在一次又一次的瘟疫，一次又一次的流行病学挑战中才逐渐派生出这种能力。

今天有一个很好的实际案例就是在14亿人口的中国，我们基本控制住了疫情，虽然还会零散地发病，因为呼吸道病毒很难完全不发病的，但是我们可以很快地通过隔离、隔离传染源、保护易感人群，切断传播途径来预防疾病的蔓延和发生。

同样的方式也可以应用在其他疾病的预防，大家可能知道我们有一个检测叫做无创产前基因检测，就是抽孕妇的外周血5毫升，就可以准确的预知到肚子里的宝宝会不会罹患唐氏综合症，应该说深圳已经告别这个疾病，这在其他很多国家是不可想象的。

我们怎么做到的呢？实际上这个检测在香港要7000块钱，今天在中国的河北只要360块钱，在深圳已经纳入到医保，这就是我说的“渠道可及、认知正确”。就像用了疫苗让我们告别了人类历史上的重病天花，天花加鼠疫这两个传染病大概至少杀死了5亿人，而所有的战争加一起都没有杀这么多人，所以说微生物是地地道道的战争之王。我们是怎样让人天花远离人类的呢？1979年人类消灭了天花，不是我们会治天花，而是我们通过了疫苗的方式，让每一个人都不得天花。

一样的方式应该用在出生缺陷上、应该用在肿瘤防控上、应该用在防止传染疾病上，只要以治病为中心转到预防为中心，全世界的医疗负担就会大幅度下降。要知道只治不防，越治越忙。所以同样的方式，宫颈癌要筛查、结直肠癌要筛查，不用大家做肠镜检查、先测粪便就能有90%的敏感性、特异性来决定会不会罹患中晚期的结直肠癌。

希望大家都能够明白，其实在中国或者很多国家都有很悲哀的事实，我们一辈子的医疗投入有80%花在了最后8个月，健康的时候不体检，体检的时候不健康，一发现就中晚期。从这个意义上讲，我想真正要给大家普及的是我们建立起“防大于治”的意识，这种意识如果普及到位的话，不管我们的已知圈、未知圈如何扩大，我们在下一个时代面临的挑战是什么，正确的认知总是可以让我们更加从容地去应对我们作为一个物种在这个地球上的一切挑战。