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为什么一直以来我们搞不定通用流感疫苗？

晰数塔互联网快讯
2020-12-09 11:06

本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：代丝雨，题图来自：视觉中国

流感呐，说严重好像也不严重，但要说不严重，数据又完全不是那么回事儿。

根据世界卫生组织的统计，季节性流感每年在全球范围内夺去65万人的生命，而不定期发生的流感大流行，则会造成以百万千万计的死亡。例如1918年发生的H1N1大流行（即俗称的西班牙流感），保守估计至少带来了4000万人的死亡[1]。

难搞的是，流感并不是单单一种病毒，现在我们用到的流感疫苗，一般能覆盖到三至四种常见的毒株。如果这几种毒株刚好匹配今年的大趋势，那么疫苗就能够起到很好的效果。

电镜下的流感病毒 | wiki

不过，流感疫苗毒株的组成是基于预测的，并不一定完全符合真实情况，以往流行过的毒株可能卷土重来，新的毒株也可能横空出世。后者显然更糟糕，面对全新的病毒，要生产匹配的疫苗，平均需要6个月[2]，这期间不知有多少人要被感染生病乃至丧命。

那么就没有一种通用的，能“一苗抗所有”的流感疫苗吗？

看了最近发表在《自然医学》上的这项研究，我想通用流感疫苗不远了。

西奈山伊坎医学院的研究团队公布了首个通用流感疫苗人类研究的成果，1期双盲随机对照研究数据显示，基于嵌合血凝素（HA）的通用疫苗安全性良好，能够诱导广泛的免疫应答，并且在长达19个月的时间内提供了有力的保护效果[3]！

为什么一直以来我们搞不定通用流感疫苗呢？

比较常见的流感病毒，主要是家族庞大的甲型流感病毒，也就是那些名字叫做HxNx的病毒。它们的命名来自于病毒颗粒外部的两个糖蛋白，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。现行的流感疫苗针对的主要是流感病毒血凝素的头部结构域，这个部分的特异性很强，可以作为抗体识别毒株关键[4]。

但是，血凝素头部结构域的可变性也非常的高，这就使得它更容易通过突变逃离抗体的捕杀，浪费已经建立好的免疫监视网。

想要通用流感疫苗，就需要找到一个相对保守、变化更少的“靶子”。

与头部结构域相比，血凝素的茎域更加保守，而且此前动物研究和人体内分离到的抗体也能说明，针对茎域的抗体可以广泛中和多种流感病毒，保护动物免受病毒感染[5,6]。

茎域抗体可以识别不同的毒株

西奈山的科学家们设计了一种新的疫苗接种策略，通过次序接种两种针对不同头部结构域与茎域嵌合血凝素的疫苗，来诱导针对茎域的有效抗体反应。两种嵌合血凝素（cHA）分别为H8和H5亚型的头部结构域，结合了H1亚型的茎域（下文写作cH8/1HA和cH5/1HA）。

在这项1期临床研究中，共纳入了65名受试者，在第1天和第85天分别接受1次接种。这些受试者被分为5组：第1组的两次注射组合为经鼻cH8/1HA+AS03佐剂的肌注cH5/1HA；第2组与第1组类似，只是不使用AS03佐剂；第3组作为1、2两组的安慰剂对照，接受盐水和肌注PBS；第4组为AS03佐剂的肌注cH8/1HA+AS03佐剂的肌注cH5/1HA；第5组为第4组的安慰剂对照，两次均接受肌注PBS。

研究方案

之所以还涉及了经鼻剂型，是考虑到经鼻剂对黏膜免疫的诱导优势。3、5同为安慰剂组，在统计分析中进行了合并。

总的来说，cHA疫苗的安全性非常可靠，引起的所有反应都是轻至中度，可以预见的，使用了经鼻剂的受试者有一定的鼻塞情况，而接受注射会带来一定的红肿胀痛，都很正常。

研究者通过以cH6/1HA为底物的ELISA测量了受试者们体内茎域抗体的水平。由于H6亚型传播并不广泛，人体对H6头部结构域几乎不会产生抗体，测量结果认为针对抗H1茎域抗体。在首次注射直到其后的420天，研究者多次取样测量，以评估抗体的持久性。

从数据中可以看出，cHA能够诱发长效的强免疫反应，尤其时在AS03佐剂的作用下，抗体滴度更高、持续性更强。尤其是第4组（下图左3），在第252天至420天之间都保持了稳定的高抗体滴度。研究者还进一步在588天时进行了同样的测试，第4组仍旧保持了高于基线4.3倍的抗体滴度。

cHA疫苗的抗体反应相当长效

这些抗体的功能，包括中和能力、亲和力、ADCC、ADCP也都得到了数据的验证。

另一方面，研究者也测试了cHA疫苗引发的免疫反应的广泛性，它针对H2、H9、H1、H3等血凝素都能产生有效的抗体反应，并且可以维持至接种后420天。

那么这些数据能够转化为切实的针对病毒的保护作用吗？研究者们尝试将受试者不同时间点的血清注射给小鼠，并用病毒感染它们，第4组受试者的血清表现出了更好的保护效果。

此前的一项队列研究发现，茎域抗体曲线下面积（AUC）超过1280的参与者中，不存在H1N1病毒感染[7]，基于这个数据，研究者们计算了cHA疫苗的保护能力。第4组中，两次接种完成后，AUC达到1280的受试者达到93.5%，此后一度上升至100%，在242天至588天期间，仍旧保持在66.7%至73.3%，说明具有潜在的长期保护作用。

当然了，这还只是一项1期临床研究，主要目的是cHA疫苗的安全性，后续它是否真的能够造福人类，还需要更大规模的研究去验证。

参考资料：

[1] Palese, P. Infuenza: old and new threats. Nat. Med. 10, S82–S87 (2004).

[2] Krammer, F. & Palese, P. Advances in the development of infuenza virus vaccines. Nat. Rev. Drug Discov. 14, 167–182 (2015).

[3] https://www.nature.com/articles/s41591-020-1118-7

[4] Krammer, F. Te human antibody response to infuenza A virus infection and vaccination. Nat. Rev. Immunol. 19, 383–397 (2019).

[5] Okuno, Y., Isegawa, Y., Sasao, F. & Ueda, S. A common neutralizing epitope conserved between the hemagglutinins of infuenza A virus H1 and H2 strains. J. Virol. 67, 2552–2558 (1993).

[6] Wu, N. C. & Wilson, I. A. Structural insights into the design of novel anti-infuenza therapies. Nat. Struct. Mol. Biol. 25, 115–121 (2018).

[7] Ng, S. et al. Novel correlates of protection against pandemic H1N1 infuenza A virus infection. Nat. Med. 25, 962–967 (2019).

本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：代丝雨