3800万HIV感染者的生机，409亿美元的金矿
编者按：本文来自微信公众号“放大灯”（ID:guokr233），作者 放大灯团队，36氪经授权发布。
1981年6月5日，美国《发病率与死亡率周刊》（Morbidity and Mortality Weekly Report，MMWR)[1]正式记载了一种新型传染病：艾滋病。和人类疾病斗争史相比，艾滋病算得上“年轻”，但它给人类健康和社会文明带来的破坏却令人惊骇。
根据联合国艾滋病规划署发布的数据，截至2019年，全世界范围内有约3800万HIV携带者[2]。这个数字意味着什么？如果参与世界上200多个国家（地区）的人口排名，它能排在第38位，超过加拿大全国人口总数。
中国于1985年发现首位HIV感染者。此后，中国HIV感染者数量逐渐增多。自2008年起，艾滋病成为中国致死人数最多的乙类传染病[3] 。仅在2019年，中国艾滋病发病数就达7万例，并导致20999人死亡[4]。
2019年，全球有69万人死于艾滋病相关疾病。新冠大流行还将导致在2020到2022年间，全球额外新增12.3万至29.3万的HIV感染病例及6.9万至14.8万例艾滋病相关死亡病例[2]。新冠疫情也使得艾滋病防控工作进一步远离既定轨道，联合国艾滋病规划署宣布，2020年全球的防控目标已无法实现。
12月1日，我们迎来了第33个世界艾滋病日。
一块价值409亿美元的“蛋糕”
艾滋病由人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）引起。
HIV病毒会攻击人体免疫系统的CD4+ T细胞。随着病情的发展，没有CD4+ T细胞辅助的后天免疫系统几乎失灵，难以杀灭侵入机体的病原体以及体内发生癌变的细胞，患者很快会死于感染或恶性肿瘤[5]。
目前艾滋病无法被彻底治愈，但医学的发展已经能让感染者体内的HIV水平得到有效控制。控制病毒的关键就在于服用抗HIV药物，并且越早越好。
目前，国际上共有6大类30多种抗病毒药物（包括复合制剂），分别为核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、膜融合抑制剂（FIs）及CCR5抑制剂。从大类上而言，除了CCR5抑制剂之外，抗HIV药物中国均有所引进，但在具体种类上较国外少一些。
注：（ ）内为该药物的有效成分
2018年版的《中国艾滋病诊疗指南》给出的成人及青少年初治患者推荐方案为2种NRTIs类骨干药物联合第三类药物治疗，第三类药物可以为NNRTIs或者增强型PIs(含利托那韦或考比司他）或者INSTIs[6]，即
2NRTIs+NNRTIs/PIs/IINSTIs。
根据我国防治艾滋病的相关政策，HIV感染者可从疾控中心获取免费抗病毒药物，也就是国免药。国免药解决了一些患者的实际困难，但它却并非万能：一是由国免药由公共卫生资金负担，种类有限；二是国免药多为“老药”，副作用较多[7]。
《中国艾滋病诊疗指南》也建议，有条件的患者可以选用复方单片制剂（STR）[6]。
注：（ ）内为该药物的有效成分
在这种情况下，自费购买抗HIV药物就成了一些HIV感染者的必由之路。
根据国家卫健委的统计，2019年中国艾滋病患者发病数达七万余人，较2018年统计相比有所增长[8]。随着国民经济水平的不断提高，更多的HIV感染者必然会选择更加昂贵的进口药物[9]。
国内抗HIV药物市场规模虽然不及欧美，但增长迅速。
2013年到2018年，国内抗HIV药物市场年复合增长率为20.7%[9]。放眼全球，根据灼识咨询的统计，2020年抗HIV药物市场依然在持续增长，达到了409亿美元。北美以及欧洲市场为主流HIV抗病毒药物市场，占比高达91.2%[9]。
这就是艾滋病药物市场的现状——一方面，世俗意义上人们尚未消除对艾滋病的偏见，甚至“谈艾色变”；另一方面，庞大且增长稳定的抗HIV药物市场就像一块美味的蛋糕，吸引着大小药企的目光。
杀出重围的研发黑马吉利德
2020年，新冠疫情给全球公共卫生状况投下暗影。但400多亿美元的“金矿”摆在眼前，默沙东、葛兰素史克（GSK）和吉利德等制药巨头们对于抗HIV药物的研发投入依然持续增长。
尽管新的艾滋病治疗思路层出不穷，但巨大的利润和较为成熟的技术让默沙东[10]，GSK[11]等药企依旧把新药研究重点放在了更安全、更有效、作用时间也更长的鸡尾酒疗法上面。
鸡尾酒疗法由1995年由美籍台湾科学家何大一提出，将两大类当时已有的抗艾滋病药物（逆转录抑制剂和蛋白酶抑制剂）中的2—4种组合在一起使用，称为“高效抗逆转录病毒治疗方法”。
由于使用多种药物，避免病毒对单一药物迅速产生抗药性而影响疗效，鸡尾酒疗法能够较大限度地抑制病毒的复制，并能修复部分被破坏的人体免疫功能，进而能够减少患者的痛苦，提高其生存几率[12]。
讨论抗HIV新药的研发，绕不开吉利德。
很多人不知道的是，这个在新冠期间因为“神药”瑞德西韦声名鹊起的药企，其实是抗HIV新药研发领域不折不扣的霸主。
吉利德2018年研发的新药比克恩丙诺片(必妥维) 是鸡尾酒疗法技术路线的佼佼者——临床试验不良反应率低至0%，且不会像其它抗HIV药物一样引发肝肾损伤[13]。
2020年财报显示，必妥维前三季度为吉利德创造了50多亿美元的营收，远高于公司其它产品[14]。
在新药研发的其它技术路线上，吉利德的表现也堪称优异。
目前，吉利德在研新药中有三款选择了全新的技术路径。其中，Lefitomimod 以及Vesatolimod是Toll样受体激动剂，Elipovimab是中和抗体药物 [15]。近年来，中和抗体疗法以及Toll样受体激动剂在治疗多种免疫相关的疾病中被寄予厚望，因此吉利德选择这两种技术路径来开发新药也在情理之中。
尽管离真正上市还有很长的路要走，但鼓舞人心的是，这些新药在初期实验中都展现出良好的效果，或许真的能够成为治愈艾滋病的特效药。
主流抗HIV新药管线图，截至2020年11月，放大灯团队制图
此外，2020年2月初，国家药监局批准了吉利德阻断药物舒发泰的上市，这也是首次有暴露前预防药物（PrEP）在我国获批上市[16]。
PrEP潜在的市场规模不容小觑。
2019年，全国新增艾滋病发病人数71204例[4]。根据中疾控的通告，截至2019年底，全国报告存活艾滋病感染者96.3万，死亡31.6万例。疫情地区分布不平衡，性传播是主要传播途径，2019年报告感染者中经异性传播占比为73.8%，经男性同性传播占比为23.3%[17]。
以此粗略估算，2019年的发病群体如果进行暴露前预防，经异性传播和的经男性同性传播暴露前预防人数分别为52549人、16591人。以舒发泰1980元的单价计算，舒发泰一年的销售规模就分别有1.04亿、3285万元。
雷声大雨点小的国产药
截至2020年，我国总共批准了12种进口抗HIV复合药物[2]。在引进药物数量有限的情况下，本土企业自然也想分一杯羹。
研发周期漫长，技术壁垒过高，是抗HIV药物研发的两只拦路虎，因此大部分国内药企规避高风险和高成本，选择制造仿制药及原料药[18]。
国内涉足抗HIV药物市场的制药公司主要有迪赛诺，倍特制药, 齐鲁制药，贝克生物以及东北药业等。药企生产出来的仿制药会通过“四免一关怀”政策免费提供给HIV携带者。
虽然我国抗HIV药物生产研发长期依赖仿制，但也有少数医药公司开始自主研发抗HIV新药。
目前全国范围内自主研发的艾滋病新药有四个，分别是由中科院上海药研所研发和上海医药合作研发的雷腾舒片，前沿生物与美国洛克菲勒大学合作研发的艾可宁加3BNC117长效药物，艾迪药业的ACC007以及真实生物科技的阿兹夫定片[9]。
国内自研抗HIV药物管线图，截止日期2020年10月，放大灯团队制图
作为世界上首款长效艾滋病注射用药物，前沿生物与洛克菲勒大学合研的艾可宁可谓赚足了眼球，并获监管一路绿灯，于2018年５月获批上市[19]。但艾可宁的销售状况却并不乐观，海外销售堪称惨淡——目前该药物仅出口至俄罗斯和南非两个国家，而销售金额只有区区十万元[9]。
这样一款拥有自主知识产权的抗HIV新药，为何遭冷遇？
问题出在价格上。
目前市售的艾可宁160mg版本约为1000元。说明书显示，该药物一次性需注射320mg，一星期注射一次。以一个月四星期计算，患者一个月就要花费8000元[20]。而目前效果最好的三合一药物必妥维的使用价格，每月在3000元左右。
在艾可宁知名度欠缺、价格高昂的情况下，患者们必然倾向于选择更为便宜的药物进行治疗。
上海医药雷腾舒片的故事看起来则更为曲折。
雷腾舒片含有中药雷公藤中的雷公藤甲素衍生物，后者是一种免疫抑制剂，因此可以对类风湿以及艾滋病等免疫相关的疾病产生疗效。这款药目前还处于II期临床实验阶段，但研究进度却成了一个谜。
上海医药在2019年年报中提到，雷舒腾片已进入类风湿和艾滋病的II期临床试验[21]， 但是2020年上海医药的三季报中，雷腾舒片却变成了刚刚开始II期临床的类风湿治疗药物，而对于其治疗艾滋病的疗效却只字不提[22]。
艾可宁上市后市场反应冷淡，雷腾舒片临床试验进度成谜，那另外两家药企进度如何呢？
艾迪药业的抗HIV药物ACC007已纳入了药监局的优先审批程序，离上市仅有一步之遥。艾迪药业科创板招股书显示，因为有其它上市产品，公司2018年已首次实现盈利，并且还在2019年有所增长。而近期与韩国公司康佳诺的协定，则将这款药物的销售范围推广至海外[23]。
真实生物的阿兹夫定片也同样被纳入了优先审批程序，2020年11月10日，真实生物完成了A轮融资。真实生物CEO也在一次访谈中提到，阿兹夫定上市后就会进入医保，价格相对合理[24]。
总体而言，国内抗HIV药物原研药企的市场表现平平。
尾声
在艾滋病刚被发现的那些岁月里，人们对它既无知又恐惧。这才有了电影《达拉斯买家俱乐部》的故事。
那时（1986年），美国药管局唯一批准面市的抗艾药物是AZT齐多夫定，但这种药物毒性极大。电工罗恩·伍德鲁夫为了活下去，开始研究抗艾处方和替代疗法。他甚至走私来自世界各地未经批准的药物，由此受到了药管局和药商的阻挠和施压。
但三十多年过去，局面已经完全不同。
虽然人类至今仍未能彻底战胜它，但新药的研发和问世，对于那些曾以为自己会陷入绝地的HIV感染者来说，无疑昭示着希望。本文或许可以用一句《达拉斯买家俱乐部》的影评作作为结束：
“在这颠簸不堪的生命中，始终会有不屈者紧紧的握住生命的缰绳。”
References：
[1] Pneumocystis Pneumonia - Los Angeles. MMWR. 1981 June 5; 30: 250-2http://news.bbc.co.uk/2/shared/bsp/hi/pdfs/05_06_06_aids.pdf
[2] 联合国艾滋病规划署：2020世界艾滋病日｜全球报告发布.2020.11.30https://mp.weixin.qq.com/s/J5YK4mku7VDSOx0wtK6tAQ
[3] 中国疾病预防控制中心：法定传染病报告http://www.chinacdc.cn/tjsj/fdcrbbg/index_3.htm
[4] 疾病预防控制局：2019年全国法定传染病疫情概况. 2020.4.20http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3578/202004/b1519e1bc1a944fc8ec176db600f68d1.shtml
[5] 艾滋病-维基百科https://zh.wikipedia.org/wiki/%E8%89%BE%E6%BB%8B%E7%97%8
[6] 李太生，王福生，高福：中国艾滋病诊疗指南（2018年版）.中国艾滋性病. 2018,12, VOL24(12): 1266-1282
[7] 徐园红，刘聪，彭美华，唐义红: 关于艾滋病纳入基本医疗保险门诊特定病种的思考.中国艾滋性病. 2019,12, VOL 25(12):1304-1310
[8] 2019年卫生健康统计年鉴https://s2.51cto.com/oss/201912/05/1822362d5f7ccc8ff5d87ecdba23e64c.pdf
[9] 前沿生物药业（南京）股份有限公司首次公开发行股票科创板上市公告书http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/bulletin/star/c/688221_20201027_1.pdf
[10]默沙东新药研发管线图https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/5/2020/08/Merck-Public-Pipeline.pdf
[11] ViiV官网：抗HIV药物在研管线图https://viivhealthcare.com/en-gb/our-medicines/medicines-in-development/
[12]鸡尾酒疗法-维基百科https://zh.wikipedia.org/wiki/%E9%B8%A1%E5%B0%BE%E9%85%92%E7%96%97%E6%B3%95
[13] 必妥维已在中国获批上市https://news.bioon.com/article/6746240.html
[14]吉利德科学2020年三季报http://investors.gilead.com/financial-information/quarterly-earnings
[15]吉利德科学抗HIV药物研发管线图https://www.gilead.com/science-and-medicine/pipel
[16]2020年02月04日药品批件发布通知https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20200204161501798.html
[17]艾防中心下发《艾滋病病毒暴露后预防技术指南（试用）》http://ncaids.chinacdc.cn/zxzx/zxdteff/202011/t20201116_222780.htm
[18] 中国抗HIV药物发展现状分析
https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200318/content-1096376.html
[19]江苏省药品GMP认证公告(2018年第6号)
https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/ypgmprzh/ypgmprzhgg/ypgmpshj/20180629000001533.html
[20] 艾可宁价格
https://www.baiji.com.cn/goods-17525.html
[21] 上海医药集团股份有限公司 2019年年度报告http://www.sphchina.com/attached/files/nianbaoquanwen.pdf
[22] 上海医药集团股份有限公司2020年第三季度报告http://www.sphchina.com/attached/files/announce/601607_2020_3.pdf
[23] 艾迪药业携手韩国新药公司 加速拓展海外抗艾药市场. 证券时报网.
2020.11.23https://data.stcn.com/sjbxw/202011/t20201123_2556992.html
[24] 优艾课堂：我们采访到了河南真实生物科技有限公司CEO杜锦发博士，你们猜他说了什么？
https://zhuanlan.zhihu.com/p/137136039
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