国产疫苗在路上，优等生康希诺“落后”？
“共4个疫苗进入了III期临床试验。4个进入III期临床试验阶段的疫苗，总体上进展顺利。”在今年第113次国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部社会发展科技司副司长田保国，首度以官方身份披露了国内疫苗研发进度[1]。
不少人对这四款进度最快的疫苗并不陌生，它们分属国药集团中国生物（2款），科兴生物（1款）和康希诺生物（1款）。不过，有意思的是，当天发布会上，国药集团、科兴中维的一把手双双露面，介绍自家疫苗研发和临床试验进度，唯独不见康希诺创始人宇学峰的身影。
康希诺的疫苗呢？
本文来自微信公众号：放大灯（ID：guokr233），原标题《康希诺的两次探险》，作者：陈颖、谭杨杰，编辑：李拓，题图来自：视觉中国
1991年，一位名叫陈薇的硕士研究生从清华大学化工系毕业；同年，一位名叫朱涛的新生进入清华大学生物学系就读。按说，两位校友大概率会擦肩而过，但校友科研，无问西东——23年后，他们将开启合作，从那时开始，产能问题如魅影随形。
故事要从那个来自加拿大的细胞系（可长期连续传代的培养细胞）讲起。
落入康希诺怀中的第一颗桃子
1973年，加拿大的弗兰克·格雷厄姆（Frank Graham）博士通过基因工程方法，研发出一种高效生产的工具：HEK293细胞系[2]。
弗兰克·格雷厄姆研发了一种将遗传物质引入真核细胞的技术，在此基础上，他成功将腺病毒（Ad5）DNA引入人肾胚胎细胞，HEK293细胞系由此诞生。
HEK293细胞系是几位科研人员共同研究的结果，所以格雷厄姆并未申请专利，而是将这一科研成果公开授予科学界，以供科学同仁进行研究。于是，此后40多年，该细胞系被广泛应用于生物科研与制药领域。
在HEK293细胞系的基础上，加拿大国家科学委员会（NRC）开发出HEK293-SF-3F6细胞系，该细胞系让NRC具备了大规模量产腺病毒载体疫苗的能力。
2011年，成立刚三年的康希诺与加拿大麦克马斯特大学签订合约，引进腺病毒载体肺结核疫苗（Ad5Ag85A）技术（相当于买下“图纸”）；2014年，又花20万加元（现约合100万元人民币）从NRC引进HEK293-SF-3F6细胞系（相当于买下“生产线”）。
一款市场前景无限的肺结核疫苗成功在即，同时，康希诺听到了另一个机会的敲门声[3]。
彼时，陈薇团队研制出重组埃博拉疫苗（腺病毒载体），但苦于无法量产，当她得知校友朱涛所在的康希诺有HEK293-SF-3F6细胞系后，便向后者提出合作意向。毕竟，拥有了这个细胞系，相当于有了量产腺病毒载体重组埃博拉疫苗的能力。
2014年9月，康希诺介入，11月份就生产出第一批可以给人注射用的埃博拉疫苗[4] 。
没有参与疫苗基础研发的康希诺，就这样得到了“合作开发埃博拉疫苗”的美名，摘下了桃子。
在科创板招股书中，康希诺这样描述其科研实力[5]：
公司研发出利用人源腺病毒作为病毒载体将疫苗抗原基因传递至人类细胞的技术……公司此技术使全球创新埃博拉病毒病疫苗在短短三年内便由一个概念转化为获批准的产品 。
需要指出的是，陈薇团队和康希诺首次合作项目埃博拉疫苗，仅作为应急使用和未来国家储备安排，未实现大规模量产[6]。
但这并不妨碍康希诺在新冠疫情期间与陈薇团队再次合作。
落后的优等生
2020年，新冠疫情不断蔓延，这让疫苗公司们看到了机会。
康希诺再次与陈薇合作，研发基于腺病毒载体技术的重组新冠疫苗。对于康希诺来说，HEK293-SF-3F6细胞系可以再次派上用场了。双方分工也与此前类似：陈薇院士团队负责基础研发，康希诺负责量产[7]。
以康希诺为核心的各方合作关系丨放大灯团队 据公开资料整理
得到陈薇团队的帮助，命运之神再次青睐了康希诺。
2020年3月17日，康希诺公告称，其与军事医学科学院“正在联合开发重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）”。这支疫苗也由此成为最早进入临床试验阶段的国产疫苗。
6月11日，康希诺率先宣布腺病毒新冠疫苗I/II期揭盲，早于国内同行科兴生物（6月14日 [8]）和中国生物（6月16日 [9]） 。
虽然Ⅲ期临床试验还未开启，但从8月开始，康希诺的喜事转向资本市场——
8月13日，康希诺登陆科创板，市值一度超越1100亿元。
但一路领先的优等生康希诺，其技术上的好运此时似乎用完了——Ⅰ/Ⅱ期临床数据揭盲晚于康希诺的和科兴生物和中国生物，已纷纷先一步进入Ⅲ期临床，而康希诺的Ⅲ期试验直到9月初才得以开启。
甚至康希诺在6月25日率先实现的“紧急使用”，也被后来者中国生物和科兴生物超越，在后两者纷纷扩大疫苗紧急使用范围时（详见放大灯前作：《新冠疫苗上市前夜的 “抢跑” 罗生门》），康希诺方面只通过一场“网络直播”回应了一些技术问题[10] 。
10月20日，国务院联防联控机制举办新冠疫苗研发现状说明会，进入III期临床的三家国产疫苗厂商中，中国生物、科兴生物一把手均有到场，唯独不见康希诺宇学峰的身影。
Ⅱ期结束两月余，才开展Ⅲ期临床，还缺席国家级新闻发布会……
是什么耽误了康希诺的节奏？
加拿大：康希诺的“命根子”
一家企业的命运，当然要靠自我奋斗，但也要考虑历史发展的进程。
1997年6月，南开大学微生物学硕士宇学峰在加拿大麦吉尔大学（McGill University）拿到了微生物学博士学位。之后，这位南开大学的前教师进入医药巨头赛诺菲巴斯德，不到十年，就坐到了细菌疫苗研发总监的位子上。
2006年，赛诺菲巴斯德准备针对中国市场制定战略计划，当时负责全球工艺开发的宇学峰被派回国做行业调研[11]。他发现，中国国内，已经出现了一个百亿级别的疫苗市场[12]。
2008年，获得加拿大国籍的宇学峰回到天津，开始为创办自己的疫苗公司而奔走。接下来的两年里，他在加拿大的熟识朱涛、邱东旭和毛慧华先后回国。
朱涛，加拿大永居权，曾在赛诺菲巴斯德担任高级科学家，宇学峰前同事；
邱东旭，加拿大籍，曾任美国 China Bio LLC 中国总经理，擅长风险投资和商业运作；
毛慧华，加拿大籍，曾在奥贝泰克（Apotex）、惠氏制药（Wyeth）、恩度制药（Endo Pharmaceuticals）任职，在质量管理和新药注册方面有丰富经验。
2009年，康希诺在天津正式注册成立。
一开始，宇学峰和他的团队将康希诺的发展战略确定为：“将国外的先进技术引进中国，根据国家需求进行本土化研发，最终生产出质高价低的疫苗。[12]”
康希诺成立的第三年（2011年），机会来了。
加拿大麦克马斯特大学（McMaster Univiersity）研发了肺结核疫苗（Ad5Ag85A），基础研究已经比较完善，已进入临床I期。但在加拿大，肺结核患者的数量稀少，无法找到足够的病人入组支持后续临床研究。康希诺即在此时获得研发方麦克马斯特大学的授权，在国内开展后续临床试验和开发[12]。
宇学峰2012年接受《中国科学报》采访时表示，他和他的团队需要做的，“就是将康希诺这座桥梁打牢打好”[12]。
《中国科学报》2012年6月12日对康希诺的报道丨来源：中国科学网
康希诺在天津滨海新区落地。负责新区生物医药领域发展的一位处长表示，新区不仅给予康希诺科技立项资金的支持，而且一直积极协助康希诺熟悉国内政策和环境[12]。
这位处长所言非虚。
科创板招股书显示，2017~2019三年间，天津市给予康希诺包括重大科研专项研究补助、疫苗厂房建设补助以及标志性领军科技企业补助等项目在内的资金，总额支持达到2300万人民币[5] 。
8年时间过去了，2020年7月，已在港股上市的康希诺发布科创板招股书。招股书称：
通过持续的自主研发并辅以外部引进的技术，公司构建了四大平台技术，进行了16种创新疫苗产品的研发。除 MCV2 、 MCV4 （两种脑膜炎球菌结合疫苗）外均在临床研究早期阶段。重组埃博拉病毒病疫苗（Ad5-EBOV）是公司目前唯一上市的产品， 但仅供应急使用及未来国家储备安排，仅在监管机构指导下使用[5]。
“能够在国际范围内调动优质资源，并掌握国际先进的疫苗研发和生产技术”的康希诺，所能调动的腺病毒载体技术资源，都在加拿大。源自加拿大的技术授权虽然合规，但却为日后的波折埋下了伏笔。
至今年5月，中国本土新冠肺炎疫情已经得到控制，无法满足新冠疫苗Ⅲ期临床试验对于入组人数的需求，这使得疫苗研发企业只得把视线投向海外。
此时，世界各国都在积极研发和寻找候选新冠疫苗，加拿大也不例外。
5月13日，康希诺和“老朋友”加拿大NRC联手宣布，双方将在加拿大合作开展重组新型冠状病毒疫苗的Ⅲ期临床试验[13]。NRC还表示，得到了约4400万美元的财政补助以扩建蒙特利尔的厂房，以为将来的新冠疫苗量产做准备。
与加拿大商讨合作时，康希诺也开始谋求在巴西、沙特、俄罗斯和智利作为其III期临床试验国[14]。
大洋彼岸的蝴蝶扇动了翅膀
康希诺没有把鸡蛋放在同一个篮子里。但大洋之间，蝴蝶的翅膀已经开始扇动。好事难以为继，康希诺开始接连踩坑。
康希诺和NRC是在今年5月开展Ⅲ期合作，此时距那家知名通信服务商CFO被捕已一年半有余。
接下来的三个月，康希诺的日子就不太好过了。
8月8日，《财富》（Fortune）报道称，因为前述CFO被捕及此后的若干事件，本应出国的疫苗未被放行。《财富》站在同情NRC的立场上落笔：近三个月后，加拿大仍在等待疫苗的装运（Nearly three months later, Canada is still waiting for the vaccine to ship）[14]。这一消息随后得到了另一加拿大媒体的确认[15] ，NRC主席伊恩·斯图尔特表示：“很明显，（与康希诺合作的）机会已经结束。”
虽然康希诺随后发表澄清声明，表示与NRC的合作并未终止，管理层未就疫苗在加临床试验接受采访[16]。但加拿大Ⅲ期临床试验不利，叠加半年报亏损1.1亿的坏消息，还是在二级市场引发了恐慌。
8月24日至8月31日，康希诺股价从308元一路下挫至255元，创下科创板上市以来新低。
火烧上了康希诺的眉毛。
不过，仍在推进的其它国家的III期临床试验暂时扭转了局面。
9月，康希诺与巴基斯坦、俄罗斯以及沙特合作的III期临床实验相继开展。一个月后，康希诺又与墨西哥政府签订合约开展III期临床试验，并计划供应3500万剂疫苗。宇学峰也表示，在这类疫情较为严重的地区开展III期临床试验会更加理想[15]。
但Ⅲ期临床试验做完后，康希诺还有一个最重要的问题要解决——产能。
3亿支疫苗谁来造？
在5月13日康希诺宣布和NRC合作之时，即有媒体报道称：
康希诺选择与加拿大合作扩大疫苗产能，主要是因为国内的腺病毒载体疫苗尚无建立起规模化的生产能力，埃博拉重组疫苗获得批准后，也没有进入实际的大规模量产[17]。
按此说法，康希诺没有规模化生产腺病毒载体新冠疫苗的能力。如果疫苗的临床试验顺利且成功上市，下一步，康希诺还要依赖NRC来扩充产能。不过，放大灯团队并未得到NRC对该信息的回复确认。
康希诺在7月23日发布的“首次公开发行股票并在科创板上市招股意向书”中提及：
公司已初步建成疫苗产业化基地（一期），计划投入 5.75 亿元用于生产基地二期建设。截至目前，公司 DTcP-Hib 联合疫苗、重组肺炎蛋白疫苗、结核病疫苗、重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）、带状疱疹疫苗等在研管线中的疫苗尚未有产业化生产设施 [5]。
显然，至少在7月底，康希诺尚无力自行规模化生产腺病毒载体新冠疫苗。那么8月初与NRC的合作终止后，康希诺要上哪儿扩充产能？
康希诺的选择是：自力更生。
8月8日，康希诺董事长宇学峰在参加一次产业峰会时表示：“公司正在加紧完成厂房建设，预计建成之后年产能将达到2亿剂量。”[18]
但此后媒体报道中的产能口径却变化无常：
8月20日，康希诺对《华夏时报》表示：“上亿是没问题的，随着工艺、厂房的改善，产能也会扩大。”[19]
9月7日， 陈薇在接受新华社采访时称：“年产3亿的目标是可以实现的”[20]。
10月15日，康希诺向《科创板日报》表示，向墨西哥供应的3500万剂重组腺病毒载体疫苗将在康希诺天津总部生产，目前其中试线的产能已达千万级，另有上亿级规划产能在建中[21]。
康希诺的年产能到底是1亿、2亿，还是3亿？关联方甚至康希诺内部，似乎都未就此问题达成一致。
放大灯团队联系到康希诺，询问了产能问题，对方表示，其自建厂房产能可达1~2亿剂/年。同时，康希诺在积极寻求合作伙伴。至于合作方的信息，康希诺不透露半点线索。
尾声
当陈薇将第一支腺病毒载体新冠疫苗注入受试者体内时，恐怕想不到，曾经合作愉快的康希诺，会因为大洋彼岸的蝴蝶翅膀，令一度领先的腺病毒疫苗失却了先机，量产的允诺，还在风中飘。
参考文献：
[1] 中国政府网：国务院联防联控机制新闻发布会（10月20日）http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz136/index.htm
[2] MacMaster University: Professor’s work more than 45 years ago now used to develop COVID-19 vaccine candidates. https://brighterworld.mcmaster.ca/articles/professors-work-more-than-45-years-ago-now-used-to-develop-covid-19-vaccine-candidates/
[3] 科技日报：归国博士团的创业行动：“要办世界一流的疫苗企业” http://chuangxin.haiwainet.cn/n/2015/0803/c348217-29012323.html
[4] 李秀芝：海归科学家的疫苗征途. 中国企业家. 2020.9.7 http://www.iceo.com.cn/mag2013/2020/0907/307875.shtml
[5] 康希诺科创板招股意向书 http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2020-07-23/1208059813.PDF
[6] 钱童心：康希诺与加拿大疫苗生产合作项目流产 公司称对三期临床有信心. 第一财经.2020.8.27 https://www.yicai.com/news/100750236.html
[7] 赵天宇：病毒突变，新冠疫苗还有效吗？——专访康希诺生物董事长宇学峰. 财经活粒. 2020.9.3 https://mp.weixin.qq.com/s/SG9r9hXSr1Q5YJ-Hiu8T6A
[8] 科兴官网：科兴中维新型冠状病毒灭活疫苗I/Ⅱ期临床研究揭盲
http://www.sinovac.com.cn/?optionid=468&auto_id=1838
[9] 中国生物官网：重磅！中国生物新冠灭活疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床研究揭盲 https://www.cnbg.com.cn/content/details_12_5545.html
[10] 康希诺李军强：新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）研究进展 https://www.cctalk.com/v/16030749811330
[11] 白晨：中国疫苗新军团强势来袭！详解康希诺生物创业十年背后故事. E药经理人. 2018.7.5 https://mp.weixin.qq.com/s/4HgBp0kC0r2vQlTTG608Dg
[12] 王庆：将海外先进疫苗技术中国化. 中国科学报. 2012.6.12:(10) http://news.sciencenet.cn/dz/upload/201261283536170.pdf
[13] 康希诺港股公告：重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）获得加拿大临床试验申请批准 http://file.finance.qq.com/finance/hk/pdf/2020/05/18/9283929-0.PDF
[14] Grady McGregor: One of the world’s top COVID-19 vaccines is ‘stuck’ in customs—Is the delay deliberate? Fotrtune. 2020.8.8 https://fortune.com/2020/08/08/covid-19-vaccine-cansino-china-canada-customs-phase-1-trial/
[15] https://www.theglobeandmail.com/world/article-cansino-blames-chinese-officials-for-abandonment-of-joint-vaccine/
[16] 康希诺港股公告：澄清公告 http://file.finance.qq.com/finance/hk/pdf/2020/08/27/9415732-0.PDF
[17] 钱童心：康希诺新冠疫苗有望在加拿大生产 最早秋天可用. 第一财经. 2020.5.13 https://www.yicai.com/news/100627635.html
[18] 张潇尹：康希诺董事长宇学峰谈新冠疫苗研发：公司拟开展国际多中心的三期临床试验. 每日经济新闻. 2020.8.8
http://www.nbd.com.cn/articles/2020-08-08/1477644.html
[19] 孙源，于玉金：新冠疫苗三期临床后拼产能 中国企业进入“战时速度”：数亿产能建设进行时. 华夏时报. 2020.8.20 https://www.chinatimes.net.cn/article/99462.html
[20] 新华社：权威访谈丨对话陈薇：重组新冠疫苗能有效覆盖病毒变异 2020.9.7 http://www.xinhuanet.com/video/2020-09/07/c_1210789257.htm
[21] 金小莫：供应墨西哥的3500万剂疫苗将在康希诺生物天津基地生产 上海医药或承担配送. 科创板电报.2020.10.15 https://www.chinastarmarket.cn/detail/599088
本文来自微信公众号：放大灯（ID：guokr233），作者：陈颖、谭杨杰，编辑：李拓
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