《细胞》子刊：二甲双胍这回“栽”在了肠菌代谢物手里！
本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：代丝雨，题图来自：视觉中国
首先，今天的新闻并不是“神药”二甲双胍又有什么奇思妙用，让大家失望了（咳咳）。
纵然有诸多新招，不过二甲双胍本职还是对付高血糖。应用到临床以来，二甲双胍以便宜大碗物美价廉的姿态统治糖尿病治疗六十年，但不可否认的是，的确有一部分患者也不知道为啥，用二甲双胍的效果还就真不那么尽如人意。
人和人之间的差距，到底是哪来的呢？
本周《细胞代谢》杂志上的一项研究[1]给出了一个解答：肠道微生物，又是你！
研究者发现，二甲双胍降糖效果不佳可以归罪给一种肠菌代谢物，丙酸咪唑。丙酸咪唑可以通过一系列激酶作用，抑制二甲双胍对AMPK的激活，阻碍其降糖作用。幸运的是，研究者同时还发现，一种现有药物吡非尼酮能够破解丙酸咪唑的负面影响。
这到底是怎么回事儿？
二甲双胍这药真是相当神奇，降糖抗癌抗衰老，好像什么都能干，它能有这么多作用，说明也是机制颇多，这不用了这么多年了，也没彻底搞清楚。
目前我们认为，二甲双胍降糖的作用主要是它对AMPK的激活。
那么又是什么妨碍了二甲双胍的降糖大业呢？
研究者首先调查了一番那些治疗效果不理想的2型糖尿病患者。以血糖水平7.8mM为分界线，经过二甲双胍治疗血糖仍然较高的患者体内，比血糖较低的患者体内丙酸咪唑水平要更高。不过两组中，丙酸咪唑的前体物质尿烷酸酯的水平是差不多的。
血糖高的患者体内丙酸咪唑水平更高
丙酸咪唑是一种肠菌的代谢物，来自于组氨酸。此前也有研究发现，2型糖尿病患者体内丙酸咪唑水平升高会损害葡萄糖耐量。
研究者直接给正常的小鼠注射了丙酸咪唑，发现小鼠的空腹血糖水平升高了，而且小鼠的葡萄糖耐量下降了；如果同时给小鼠服用二甲双胍，那么二甲双胍的降糖效果就会受到负面影响。
研究者还同时检测了小鼠的胰岛素水平，发现其实丙酸咪唑并不影响二甲双胍促进胰岛素分泌，可见丙酸咪唑的作用另有玄机。
研究者也在高脂高糖饮食喂养的胰岛素抵抗小鼠和糖尿病模式小鼠中做了相同的实验，发现注射丙酸咪唑虽然并不改变空腹血糖，但是也同样会降低葡萄糖耐量、削弱二甲双胍的降糖效果。
丙酸咪唑会升高空腹血糖，并阻碍二甲双胍的降糖效果
那么丙酸咪唑到底是如何跟二甲双胍对着干的呢？
接下来研究者做了一长串实验来寻找丙酸咪唑的作用通路，复杂且装满了八百个奇怪激酶的名字（八百是我夸张，并没有那么多），所以这里奇点糕就简单概括一下这个通路好了。
二甲双胍激活AMPK，实际上是促进了AMPK T172位点的磷酸化。研究者发现，在有丙酸咪唑的时候，二甲双胍促进的T172磷酸化是降低的。这种影响是由于AMPK S485的磷酸化增加了。
那么是谁动了S485呢？找找以前的研究，发现了一种促进S485磷酸化的激酶，Akt。正好，实验数据也显示，丙酸咪唑能够促进Akt的磷酸化。
好，继续。那又是谁让Akt磷酸化呢？研究者先是用PhosphoNET数据库预测了一批目标对象，然后一一排除，最终找到了丙酸咪唑的直接作用目标，p38γ。
现在我们再顺着理一下，丙酸咪唑激活了p38γ，p38γ激活了Akt，Akt促进了AMPK S485磷酸化，AMPK S485磷酸化抑制了AMPK T172磷酸化，也就是二甲双胍的作用。
真是的，整怪复杂的。
其实此前研究者还发现过丙酸咪唑的另外一条作用通路，也是通过p38γ实现的，不过最后这条通路是落实在了胰岛素受体底物1（IRS1）上，直接影响了胰岛素敏感性。
丙酸咪唑的两条作用通路
既然出发点都是p38γ，那我们就搞定它！
研究者选中了一种用来治疗肺纤维化的药物，吡非尼酮。从结构来看，吡非尼酮能够与丙酸咪唑竞争性结合p38γ，是一种p38γ抑制剂。
细胞研究和小鼠研究都显示，吡非尼酮能够逆转丙酸咪唑对二甲双胍作用的抑制，而且单独使用吡非尼酮并不会降低空腹血糖水平。
当然了，这项研究还是有不足的。第一，研究中的患者群体来自横断面队列的数据，并不能确定研究中的高血糖人群和其他患者的疾病情况是否相似；另外，此前有研究显示，二甲双胍治疗可能会导致肠道中产生丙酸咪唑的细菌丰度增加，本研究中并没有确定这一点带来的影响。
不过要我说最大的问题可能还是，吡非尼酮可比二甲双胍贵得多了……
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(20)30370-3
本文来自微信公众号：奇点网（ID：geekheal_com），作者：代丝雨
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