拯救绝症猫咪的神药，会是治疗新冠的真正特效药吗？
吉利德公司（Gilead）有一种更容易合成的化合物，已证实在动物模型中对冠状病毒有效，甚至可能比瑞德西韦更有效，为什么不用？本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：Idobon、咸姐 ，头图来自：pexels
世界上有一种令铲屎官们闻风丧胆的病，猫传染性腹膜炎（Feline Infectious Peritonitis，FIP），简称猫传腹。它是猫感染了猫冠状病毒（FCOV）后产生的疾病，几乎是得了就死，死状甚为凄惨。几十年来，兽医们对此束手无策，除了对病猫施行安乐死，别无他法。直到5年前，一位叫Niels Pedersen的猫咪硬核爱好者找到了对付猫传腹的特效药。
Pedersen在加州大学戴维斯分校工作，1960年代起就磕上了猫传腹这种神秘的绝症。据说这位老先生脾气暴躁，打起电话来很难沟通，唯有提到猫咪的时候柔情百转，因为他小时候在到处都是猫的养禽场长大。在研发FIP疫苗失败之后，他想到可以寻找抗病毒药物来治疗FIP。他联系了自己在吉利德公司（Gilead）的老熟人——前首席科学官，搞到了25~30种经过筛选的药物分子。一一测试后，他发现有两款药物分子都能阻止FIP病毒在猫细胞中复制，一个代号为GS-441524，另一个代号为GS-5734。（GS-5734如今已是大名鼎鼎、家喻户晓的药物。此处按下不表。）
这两种分子极为相似，唯一的区别就在于GS-5734上多了一个基团，令药物分子更容易进入细胞（其实在猫细胞上没体现出这个作用）。两者对FIP病毒效用相当，因此，Pedersen选择了结构更简单的GS-441524进行下一步临床试验。他让10只猫咪染上猫传腹，再给它们注射GS-441524，结果10只猫咪都奇迹般地痊愈了。
“我们简直惊掉了下巴。”Pedersen回忆说。他不敢相信这个结果，继续找了31只自然患有猫传腹的病猫来做试验，竟有25只康复了。Pedersen高兴极了。他76岁了，研究FIP已有50年。寻寻觅觅，终于找到了FIP的终极解药，职业生涯眼看着就要走到顶峰。
然而，这一“顶峰”迟迟未能以他期望的方式到来——
吉利德公司拒绝授权将GS-441524用于治疗猫传腹。
GS-441524无法上市，千百万吸猫者失望至极。Pedersen拯救猫咪的希望就这样落空了。2018年到2019年间，他忍痛将自己的发现作为学术研究成果发表了出来。
Pedersen把自己的一生都献给了猫传腹研究，来源自UC Davis官网
一
喵星人对此一无所知。它们继续染病，又悲惨地死去。为了救治可怜的猫咪，爱猫者们四处求药，有的人不惜一掷千金。有需求，就有供给，GS-441524流入民间，在欧美黑市流通。价格嘛，铲屎官们自己心里有数。
这让兽医们进退两难。他们既不能给猫主人开这种药，也不能合法地为猫主人购买这种药。一些兽医同意帮助猫主人注射GS-441524——毕竟猫咪太痛苦了；一些兽医则摆摆手，不想和未经批准的非法药物扯上关系。
最要命的是，地下药品来源不明，质量难以保证。最初的交易都是买家网上发帖，卖家偷偷联系。后来有人搞了一个叫“猫传腹战团”（FIT Warriors）的网上组织，买家们才能相互交流咨询，抱团取暖，以防上当。他们与卖家谈判，让卖家提供样品，用患有猫腹水的流浪猫验药。今年1月，他们发现一个过去挺受欢迎的牌子在验药的时候害死了病猫，接着，卖家失踪了，还欠了一些买家的钱。有传闻说这个卖家跟老婆离婚了，而他老婆才是GS-441524生意的核心人物，没了老婆，卖家的生意混不下去了，他老婆又另立山头，新开品牌…… 整一个西部世界。
猫主子求药若渴，肥美的市场就在那里摆着，为什么吉利德公司不肯让GS-441524上市呢？
二
奥秘就在GS-5734身上。
当初Pedersen放弃的那款药物分子，还有一个名字。你们应该已经猜到了：大名鼎鼎、家喻户晓的瑞德西韦（remdesivir），人民的希望。
瑞德西韦是人用抗病毒药的明日之星，甫一出生就被寄予厚望。就在Pedersen拿着两款药物分子在猫细胞上捯饬的时候，吉利德公司正期待着瑞德西韦能打败埃博拉病毒，通过FDA的人用药审批。后来的事情大家知道了，瑞德西韦抗埃博拉无疾而终，直到2020年全球新冠疫情大爆发，才重新被擦去灰尘，奉为宝物——人类苦新冠久矣，必须得有盏希望的明灯指引这场艰苦的斗争。
尽管瑞德西韦的临床试验并不理想，远未达到临床前模型中表现出的强大抗病毒活性，美国FDA仍然批准了瑞德西韦的紧急使用授权，日本厚生劳动省亦批准它用于治疗COVID-19，欧盟药品管理局则正在加紧审批，未来几天可能就会批准销售。
可是，瑞德西韦（GS-5734）和猫传腹神药GS-441524毕竟是太像了，如果GS-441524在猫咪身上有任何不良反应，就不得不考虑瑞德西韦可能在人身上引发同样的问题。Pedersen认为，吉利德公司之所以不肯授权GS-441524用于治疗猫传腹，就是担心猫的临床研究可能会阻碍瑞德西韦的审批程序。毕竟，如果猫的试验结果有问题，公司就不得不追加大量的人力物力去检测人用药会不会有类似的问题。吉列德的做法倒也算是行业标准——已经退休的制药行业研究员Richard Sachleben就透露说：“药物研发中的规则之一是，如果结果可能有问题，那就永远不要进行不必要的测试。”
“这太打击人了。” Pedersen说。
三
瑞德西韦需求量激增，开始投入量产。
这是一种抗病毒核苷类似物，能干扰病毒在人类宿主体内复制。不过，真正阻止病毒复制的活性化合物是“GS-441524三磷酸酯”，而瑞德西韦只是一种前体药，它得在人体内代谢，经过5个生物活化步骤，才能变成GS-441524三磷酸酯，达到遏制病毒复制的目的。在瑞德西韦的分子结构上有一个巧妙的磷酸基修饰，能让它更容易进入细胞。而它的整个合成过程需要7个复杂步骤。这给量产带来了极大的挑战。
吉列德总裁Daniel O'Day盛赞自己的化学家：“因为这是一个复杂的化学过程，需要很多很多步骤。”
然而，在这分秒必争的战疫之时，真的有必要弄这么复杂吗？
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的化学家们发出了呼声：贵司有一种更容易合成的化合物，已证实在动物模型中对冠状病毒有效，甚至可能比瑞德西韦更有效，为什么不用？
没错，他们说的就是GS-441524。
GS-441524也可以在人体内转化为GS-441524三磷酸酯，而且只需3步即可完成。更重要的是，GS-441524的合成只需3个步骤，比合成瑞德西韦简单多了。
MD安德森癌症中心的Victoria C. Yan和 Florian L. Muller撰文发表在STAT上，提出了吉列德公司应当专注研究GS-441524的几个原因：
1. 瑞德西韦并没有做到与预想中的“快速激活”。
研究人员最初认为，在感染SARS和MERS的人类细胞中，瑞德西韦的激活速度将快于GS-441524。然而人类原代气管上皮细胞的实验数据显示，两种化合物的效价并没有统计学差异[1]，这和之前猫细胞上的数据结论一致[2]。
2. 进了血液，瑞德西韦会迅速转化为GS-441524。
最近的一项研究[3]用的是感染了新冠病毒的恒河猴，结果发现静脉注射瑞德西韦后，血清样本中检测出的GS-441524比瑞德西韦浓度高1000倍。而且实验的最后，恒河猴的肺部只检测到GS-441524，没检测到瑞德西韦。更妙的是，这时候猴子已经没有呼吸道疾病的症状了，病毒载量明显减少，且肺组织损伤明显减轻，证明了GS-441524的疗效。
3. GS-441524毒性更低，更安全。
在使用GS-441524治疗猫冠状病毒的研究中，高剂量给药表现出极佳的安全性，在长达12到30周的治疗过程中，没有观察到任何全身毒性迹象[4]。在灵长类动物中，GS-441524在血液中的高浓度（是瑞德西韦的1000倍）也没有出现明显的副作用。
4. GS-441524是晚期、重症COVID-19患者的希望。
在之前的临床试验中，瑞德西韦对晚期或重症COVID-19患者的治疗效果并不明显，这可能是因为患者肺中活性GS-441524三磷酸酯的水平达不到理想的水准，无法抑制住病毒的复制。
晚期或重症COVID-19患者的肺部病毒载量通常很高，需要高浓度的GS-441524三磷酸酯去抗衡比疯狂复制的病毒。在之前的临床试验中，瑞德西韦对晚期或重症COVID-19患者的治疗效果并不明显，可能就是因为患者肺中活性GS-441524三磷酸酯的水平达不到理想的水准。
与瑞德西韦相比，GS-441524有着独到的好处。由于GS-441524毒性较低，几乎可以肯定其使用剂量可以增大很多，这样就能在病人的肺部转换出更多的活性GS-441524三磷酸酯。
各项临床前和临床试验数据也强烈表明，早期直接给予GS-441524，比使用瑞德西韦更简单、潜在药效更好，尤其是可以安全地大剂量用药。
5. GS-441524更容易合成，且溶于水，生产速度快。
6. GS-441524分子量比瑞德西韦小，容易制成雾化制剂，用于吸入治疗、预防治疗。而且雾化制剂的毒性更小。
……
看到这里，我们不难得出结论，要做新冠特效药，GS-441524很可能比瑞德西韦合适得多。综合以上原因，再看看实验数据，最终到达患者肺部的分子实际上是GS-441524，也许吉利德公司应该重新考虑一下比瑞德西韦合成方便得多的GS-441524。
现在，我们只能希望吉利德公司不是为了保护自己的知识产权，毕竟GS-441524的首个专利发布于2009年，而瑞德西韦的首个专利发布于2017年。
参考文献
[1] Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2):e00221-18.
[2] B G Murphy, M Perron, E Murakami et al. The Nucleoside Analog GS-441524 Strongly Inhibits Feline Infectious Peritonitis (FIP) Virus in Tissue Culture and Experimental Cat Infection Studies. Vet Microbiol. 2018 Jun;219:226-233.
[3] Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. BioRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.
[4] Niels C Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch et al. Efficacy and Safety of the Nucleoside Analog GS-441524 for Treatment of Cats With Naturally Occurring Feline Infectious Peritonitis. J Feline Med Surg. 2019 Apr;21(4):271-281.
本文来自微信公众号：返朴（ID：fanpu2019），作者：Idobon、咸姐
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