毒液中的意外发现，催生减肥“神药”司美格鲁肽
大概从2022年开始，一款被称为“减肥神药”的司美格鲁肽药物逐渐风靡全球，并在社交媒体上受到众多网友的追捧。许多人纷纷分享自己“月瘦十斤”的故事，就连世界首富马斯克用了此药，都被网友指出从此“判若两马”。
理性来说，“管住嘴、迈开腿”才是实现减肥的不二法门。但是，在面对美食的诱惑，以及出于对“美”的极致追求时，会有许多非理性的因素影响到一个人的减肥决策。因为“如果失去了美食，活着还有什么意义，但如果长胖了，就不想活了”。
因此，在减肥的不二法门之外，就出现了一些“旁门左路”“杀敌一千自损八百”，甚至“匪夷所思”的减肥办法，比如饭后催吐、胃填充手术、胃切除手术、吃寄生虫等等。
我们不去质疑肥胖症之外的人群减肥的动机，也不去惊讶一些人为了减肥采取的极端行动，而是尝试从科学的角度，来聊一聊所谓一个不用管住嘴、也不用迈开腿的科学的减肥方法，应该是什么样的。
从血糖说起
一般情况下，一款神药除了有神奇的疗效，还会有一个神奇的身世。要说司美格鲁肽的故事，还得从一百多年前讲起。
19世纪初，被称为现代生理学之父的克洛德·贝尔纳（Claude Bernard）出生于法国博若莱地区。不知道哪里来的天赋，又或者是小时候经历了什么有趣的童年故事，在贝尔纳的职业生涯中，他特别想探索新陈代谢和糖尿病的秘密。
1845 年，贝尔纳在他的红色笔记本上写道：“碳水化合物的消化分两步进行，第一，碳水先转化为葡萄糖，第二，葡萄糖在肺部‘燃烧’。而如果第二步的‘燃烧’过程不发生，就会出现糖尿病。”
为了进一步研究葡萄糖“燃烧”的具体位置以及糖尿病的发生原因，贝尔纳设计了一个实验。他先给一只狗喂食甜奶汤，当这只狗正在消化的时候，解剖它，然后他在狗的肝腔中检测到了糖的存在。因此他认为，从逻辑上可以得出这样的结论：“我在这条狗的静脉中发现的所有葡萄糖都来自狗所吃的糖。”
接下来他又做了一个对照实验，给另一只狗只喂食肉，然后在狗消化食物的过程中也解剖它，并检查它肝腔的葡萄糖含量。结果他非常惊讶地发现，即使狗没有吃任何糖或碳水化合物，肝静脉中也会有一定量的葡萄糖含量。
虽然贝尔纳在这个原始的生理学实验中充满了质疑精神，并科学地设置了对照实验，但对于当时的科学认知来说，他并没有从中得到特别有用的结论，以至于他在笔记本上写了这么一句话：“I don’t understand anything anymore. ”（1848年他在《关于糖的起源》一文中详细发表了这些发现）。
后来，贝尔纳首次提出了“内环境”的概念，并指出血糖水平可以通过肝脏调节，肝脏可使有机体处于相对稳定的状态。但是，1878年2月10日，克洛德·贝尔纳在巴黎去世，错失了发现胰岛素的机会（为了纪念他的创举，1969年欧洲糖尿病学会以其名字设立克洛德·贝尔纳奖，用于奖励在糖尿病及相关代谢疾病领域做出巨大贡献的学者）。
1922年，一个大家都熟知的故事，弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）和查尔斯·贝斯特（Charles Best）发现了胰岛素，从此人类可以通过注射胰岛素来控制血糖。
1932年，比利时人Jean La Barre发现胃肠道中有一种激素，能够刺激胰岛素的分泌。La Barre将这种物质命名为“肠促胰素”。后来，随着更新更灵敏的血液激素水平测量方法的进步，研究人员发现了一种叫做葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又称“胃抑制多肽”）的激素，这是肠促胰岛素发挥作用的一种主要因子。
而随着基因技术的发展，科学家们又发现了另一种能够刺激胰岛素分泌的肠促胰岛素，胰高血糖素样肽1（GLP-1），并且证明GLP-1能以1/100的GIP所需浓度，刺激胰腺分泌胰岛素。
发展到这一步，真正让科学家们兴奋不已的还不是减肥，而是GIP和GLP-1的降血糖作用。由于天然的GIP和GLP-1在体内代谢太快，如果能够找到一种替代GIP和GLP-1降血糖作用的稳定药物，那么“攻克”糖尿病这样的壮举，一定会在医药史上留下重要一笔。
不出意外的话，科学也有意外
20 世纪 80 年代，“热衷”毒液研究的生物化学家约翰·皮萨诺（John Pisano），和胃肠病学家皮埃尔·劳夫曼（Jean-Pierre Raufman）开始研究一种名叫希拉毒蜥的毒液。后来，他们和其他同事意外从这种毒液中发现了一种类似激素的分子，Exendin-4。
神奇的是，Exendin-4分子可以作用于与GLP-1相同的受体，达到刺激胰岛素分泌的效果。而且关键的是，Exendin-4相对稳定，在人体内的代谢周期比较长，因此非常有希望成为一款糖尿病的治疗药物。
但是，当时的制药公司似乎并不太愿意用一种毒蜥的毒液来研发药物，提供给患者。后来，皮埃尔·劳夫曼和同事说服了一家名为 Amylin Pharmaceuticals的小型初创公司开发这款药物。而Amylin Pharmaceuticals很快就证明了人工合成的Exendin-4可以使2型糖尿病小鼠的血糖迅速正常化，并且随后的临床试验也证明了Exendin-4对人体的安全性和有效性。
2005 年，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准了这款用于治疗2型糖尿病的药物艾塞那肽（Exenatide），商品名为百泌达（Byetta）。
好了，重点来了！让科学家们更意外的是，他们发现许多接受艾塞那肽治疗的患者在逆转糖尿病症状的同时，还出现了持续的体重减轻！这些患者平均减重5%，一些人则出现了远超5%的明显体重减轻。
在一项针对非糖尿病肥胖女性的短期艾塞那肽治疗试验中，科学家们发现，接受艾塞那肽治疗的受试者平均体重减轻了2.49±0.66 kg，其中有30%的受试者体重减轻了5%以上。
于是，科学家们很快意识到，GLP-1药物可用于治疗肥胖症。
GLP-1明明是用于刺激胰岛素分泌的，为何又能够导致体重减轻呢？这里也要解释一下，其实一开始也存在各种争议，直到后来人们发现，在人类大脑中也存在着GLP-1受体，因为GLP-1与大脑中GLP-1受体结合后可以抑制食欲，所以在接受GLP-1药物治疗后会出现体重减轻的效果。果然，节食是减肥的不二法门，如果自己管不住嘴，那就靠吃药抑制食欲。
神药的进化
而作为一家在糖尿病领域具有领先地位的国际制药巨头，诺和诺德不仅很早就关注到GLP-1对于减肥的巨大潜力，而且从上世纪90年代便开始尝试开发一种更加长效的GLP-1药物，以便更好地作用于大脑GLP-1受体，从而达到减肥的目的。
2010年，美国FDA批准了诺和诺德的一款新GLP-1药物，利拉鲁肽（liraglutide），商品名诺和力（Victoza），其减肥效果比Byetta更加显著，受试者平均体重可减轻10%。
但是利拉鲁肽有一点不好，那就是仍需要每天注射（GLP-1类的药物是多肽大分子，因此无法口服，必须通过注射的方式给药）。显然，为了减肥，一天一针和忍住不吃相比，吸引力似乎也不那么大了，关键选择后者还能省钱。
为了更好地造福人类健康事业，科学家们后来又开发了一种更加长效的药物，司美格鲁肽（semaglutide，也被称为索马鲁肽），该药物进一步增强了大脑GLP-1受体的靶向性，不仅减肥效果更显著，而且每周只需注射一次。
2017年，司美格鲁肽注射液（1mg）正式被批准上市，商品名为Ozempic，用于治疗2型糖尿病以及降低2型糖尿病和心血管疾病患者发生心血管事件的风险。虽然适应症仍然是治疗糖尿病，但不得不说，司美格鲁肽的减肥效果是真的牛。
一项发表在Nature Medicine的研究，评估了司美格鲁肽在非糖尿病肥胖或超重成人中的长期减重效果。结果显示，每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽，辅以生活方式的改变，可以使体重减轻约33.7磅（15.3 公斤）。
2021年，FDA也批准了这种更高剂量的司美格鲁肽注射液，专门用于肥胖症的治疗，商品名为Wegovy。
正如开头所写，司美格鲁肽的封神之路，还得到了马斯克的流量加持。2022年10月，在社交媒体上有网友问马斯克减肥秘诀是什么，马斯克回答说：断食，以及Wegovy，并表示自己已经成功减了30磅。
于是，司美格鲁肽彻底火遍全球，并在社交媒体上引起减肥热潮。据统计，2023年已上市的三款司美格鲁肽产品合计销售额超过200亿美元，甚至由于产能跟不上，诺和诺德不得不在多地限制药品的供应。
更多可能与一些风险
实事求是地讲，司美格鲁肽确实是一款糖尿病神药，而且神药的进化仍然方兴未艾，比如：
除了司美格鲁肽注射液，也有了司美格鲁肽口服药片；
除了GLP-1类药物，也有了GIP类降糖减肥药物；
除了控制血糖、促进减肥，GLP-1类药物似乎还会降低患心脏病的风险，例如心力衰竭、中风和肾脏疾病等，以及服用这些药物的人的血压和胆固醇水平也有所改善；
2021年2月，司美格鲁肽注射液在国内获批上市，今年1月26日，口服司美格鲁肽片也在国内获批上市，而且预计针对减肥适应症的Wegovy今年也将在国内获批上市。
虽然司美格鲁肽的控糖、减肥效果显著且确切，但任何片面地只说“虽然”而不提“但是”都是耍流氓。至少目前为止，关于司美格鲁肽，仍有一些已知或未知的风险，比如：
首先，司美格鲁肽是一款经过监管部门批准上市的处方药，在国内已经批准上市的司美格鲁肽（无论注射剂还是口服药片），都没有获批减肥适应症，而如今超适应症滥用普遍存在，许多人在网上或不明渠道自行购买该药物用于减肥，并在社交媒体上频频成为热门话题；
其次，即使FDA批准了司美格鲁肽注射剂（Wegovy，2.4 mg，每周一次），可用于肥胖适应症，但此处的肥胖有着严格的定义。FDA官网信息显示，Wegovy可用于至少有一种体重相关疾病（如高血压、2 型糖尿病或高胆固醇）肥胖或超重成人的慢性体重管理。更具体而言，对于该药物，适用人群为BMI ≥ 30 kg/m2的患者，或者BMI≥ 27 kg/m2的患者但至少合并一项与体重相关疾病。
再者，任何药物都有可能存在副作用或不良反应。查阅司美格鲁肽的临床试验论文及说明，可以看到，其最常见的不良反应事件是胃肠道疾病，包括恶心、腹泻、呕吐和便秘，以及头痛、疲劳等，还包含针对胰腺炎症、胆结石、急性肾损伤、糖尿病性视网膜病变、心率加快以及自杀冲动的风险警告。此外，也有实验室研究将这些药物的使用与动物的甲状腺肿瘤发生联系起来，但目前对人类的风险尚不清楚。
最后，还有一点比较扎心，司美格鲁肽停药后，很多人的体重通常都出现了大幅反弹……
所以，从科学的角度来看，并没有万能的神药。
想吃好吃的，所以不想管住嘴；懒（累）而不想动，所以迈不开腿；想吃好吃的，又不想动，且不想变胖，所以选择吃一些可能有副作用的减肥药。无论一个人如何选择，本质上都无对错之分，因此大家理性判断、自己取舍就好。
但如果盲目相信“躺着就能减肥”的完美减肥方法或药物，那可能有点蠢；而如果肆意夸大减肥疗效且隐瞒副作用或危害，那可能有点坏。
参考资料
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3712027/
[2] https://theconversation.com/the-rise-of-ozempic-how-surprise-discoveries-and-lizard-venom-led-to-a-new-class-of-weight-loss-drugs-219721
[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2005/021773_byettatoc.cfm
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3241299/
[5] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014
[6] https://www.nature.com/articles/s41591-022-02026-4
本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：木木，本文受科普中国·星空计划项目扶持，出品：中国科协科普部，监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
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